顽固性心力衰竭的治疗进展

湛玥，李兴升

(重庆医科大学附属第二医院老年病科，重庆 400000)

0 引言

顽固性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)又称难治性心力衰竭，是指经过严格内科优化治疗，在休息或轻微活动的情况下即有呼吸困难、疲乏等严重的心衰症状，纽约心功能(NYHA)为III级或IV级[1]。传统治疗方法包括限盐、控制出入量、强心、利尿、扩管等，由于治疗时间长、用药剂量大，机体易产生抗药性，治疗效果不明显。近年来也开展了一些先进的治疗方法，包括心脏移植、机械循环支持等，但由于并发症多，目前不能作为常规的治疗手段。

容量超负荷是顽固性心衰患者住院的主要原因[2]。充分缓解容量超负荷是顽固性心衰治疗的首要目标，利尿剂是治疗的基石，但不良反应亦较突出[2]。研究表明50%的失代偿性心力衰竭患者存在利尿抵抗[3]，对于利尿剂反应差的患者，超滤是解决液体潴留的重要替代治疗措施。本文将以顽固性心衰的流行病学、发生机制、治疗现状尤其是超滤(ultrafiltration，UF)治疗的研究进展展开综述。

1 顽固性心衰的流行病学

欧美流行病学数据显示成人心衰患病率为1%～2%，并随年龄增加而增长，70岁以上的老年人甚至超过10%[4]。我国心衰的患病率也逐年增加[5]。近年来心衰治疗方式的不断提高，改善了慢性心衰患者的预后，但最终他们会进展到疾病的晚期。据估计，顽固性心衰患者占心衰总人数的1%到10%，并且由于心衰患者数量的增加以及生存率的提高，顽固性心衰发病率正在增加[6]。

2 顽固性心衰发生机制

根据左心室射血分数(LVEF)，顽固性心衰可分为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)。HFmrEF可发展为HFrEF或HFpEF[7]。HFrEF是由于缺血、基因突变、心肌炎或瓣膜疾病引起的急性或慢性心肌细胞丧失，继而导致收缩功能障碍[8]。HFpEF的特征是结构和细胞的改变，包括心肌细胞肥大、纤维化和炎症，继而导致舒张功能障碍，通常伴有高血压、2型糖尿病、肥胖和肾功能不全等慢性合并症[8]。

3 顽固性心衰非超滤治疗现状

3.1 药物治疗

3.1.1 正性肌力药物

正性肌力药物可改善晚期心衰患者的血流动力学，逆转终末器官功能恶化。然而，随机临床试验研究表明正性肌力药物与改善预后无关，甚至与增加死亡率有关[1]。正性肌力药物只能用于低心输出量和急性心源性休克患者的短期治疗，不推荐用于出院后长期或慢性治疗[1]。

3.1.2 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂

SGLT2抑制剂可通过阻断肾脏近曲小管上钠葡萄糖转运体，具有降低血糖，利钠降压的作用[9]。目前有研究表明，无论是否存在心力衰竭，使用SGLT2抑制剂均可改善糖尿病患者的心脏功能[10]。而SGLT2抑制剂是否会成为顽固性心衰的治疗方法，还需要多中心、前瞻性、随机临床试验进一步验证。

3.1.3 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）

ARNI能同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，具有利钠、利尿、扩张血管等作用。美国心力衰竭指南推荐，对于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/ 血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗后仍有症状的心衰患者(NYHA II-IV级)使用ARNI[11]。PARADIGM-HF的一个子研究表明，与标准疗法ACEI依那普利相比，ARNI可以降低因心衰再住院率、心血管死亡率和全因死亡率[12]。亦有研究显示，ARNI有肾功能不全、高钾血症、症状性低血压等不良反应[13]。因此，我们需要更深入地去探索ARNI的更多作用机制，评估其在临床应用中的安全性。

3.1.4 重组人脑利钠肽（rh-BNP）

rh-BNP与内源性脑利钠肽具有相同的分子结构，具有利钠、利尿、舒张血管、抑制交感神经系统兴奋性的作用。一项前瞻性多中心研究表明，rh-BNP治疗重症心衰能明显改善患者症状、血流动力学，降低NT-proBNP[14]。而一项包括22项随机对照试验，纳入了38064名急性失代偿性心衰患者的meta分析表明，rh-BNP没有增加总死亡率的风险，但增加了心血管不良事件的风险[15]。因此还需要大样本临床试验评估rh-BNP是否能改善顽固性心衰患者临床预后。

3.2 非药物治疗

3.2.1 机械循环支持(MCS)

MCS包括心室辅助装置 (VAD) 、体外膜肺氧合 (ECMO)、主动脉内球囊反搏 (IABP)，适用于药物治疗疗效不佳的急性心衰或心源性休克患者。使用MCS的患者必须使用抗凝和抗血小板药物进行治疗，以最大限度地降低血栓形成的风险。而这些治疗继发的缺血事件和出血事件是MCS的主要并发症，并导致再入院和死亡[16]。在MOMENTUM 3试验中，有10%的患者发生了一次中风(7%的患者致残)，43%的患者发生了非手术出血，24%的患者发生了驱动系统感染，32%的患者出现了右心衰的临床症状[17]。不良事件是机械循环支持技术的致命弱点，因此目前不能作为常规的治疗手段。

3.2.2 心脏移植

自人类第一例心脏移植以来，由于在受体和供者选择、免疫抑制和感染并发症管理方面的发展，心脏移植后生存率得到改善。因此，心脏移植现在被认为是治疗难治性心力衰竭的金标准[6]。但由于供体心脏有限、复杂的缺血环境、宿主对移植器官的免疫系统识别、全身感染、移植物血管病变、移植物功能障碍等原因[1]，心脏移植在短期内难以大规模推广。

4 超滤治疗顽固性心力衰竭

4.1 超滤治疗原理

超滤是全血通过半透膜时利用跨膜压力梯度分离血浆水分的过程。在超滤泵的负压吸引下，利用半透膜两侧建立的压力梯度滤出血浆中的水分，形成超滤液。通过调节超滤速度，可以在不改变血管内容量或血流动力学的情况下减少血管外(第三空间)液体[18]。因此，理论上不会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统/交感神经系统。超滤过程中不需要透析液，不会造成电解质紊乱，无需频繁监测电解质及血气，操作过程简单，可以在床旁进行，不需要镇静[18]。

4.2 超滤治疗顽固性心衰的指征

美国心脏病学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)心力衰竭处理指南(2017)建议超滤适应证为有明显容量超负荷的患者，或对药物治疗无效的顽固性心力衰竭患者[20]。中国心力衰竭诊断和治疗指南2018对超滤治疗的推荐是高容量负荷，且对利尿剂抵抗的患者[21]。我国指南和ACC/AHA均推荐对药物治疗无效或利尿剂抵抗的顽固性心衰患者应用超滤治疗。

4.3 超滤治疗临床研究

根据超滤治疗的原理，其可有效地清除过多的水钠，减轻周围组织水肿，缓解呼吸困难，增加肾脏灌注，恢复肾小管对利尿剂的敏感性，后续大量研究已证实。

在134例急性心衰患者中进行的随机对照双盲试验研究显示，与对照组相比，超滤组的体重减轻、呼吸困难的改善更明显，且6分钟步行距离增加[22]。这与入选了56例充血性心力衰竭患者的CUORE研究结果相似，而且还发现使用超滤可以延长患者的生存期，降低死亡率[19]。

Waqas等[23]对9项随机对照研究820名急性失代偿性心衰患者进行的meta分析表明，与传统利尿剂治疗相比，超滤能减少继发心力衰竭累积再入院次数、90天继发心力衰竭再入院人数、全因入院人数，而累积死亡率、累计住院时间、肾衰竭发生率、主要不良心血管事件、低血压发生率差异无统计学意义。这与Webbo等[24]对8项随机对照研究801名急性失代偿性心衰患者进行的meta分析结果相似。

虽然超滤治疗弥补了利尿剂治疗顽固性心衰的不足，但亦有一定的局限性。CARRESS-HF研究入选了急性失代偿性心衰伴近期肾功能恶化的患者，分为阶梯药物治疗组和超滤治疗组，前者调整利尿剂直到每日尿量达到3～5 L，后者每小时脱水200 mL。治疗96 h后两组患者体重减轻效果相似，阶梯药物治疗组血肌酐略有下降，而超滤治疗组轻度升高，差异有统计学意义，60 d两组患者死亡率和心力衰竭再住院率相似，但超滤治疗组严重不良事件较多[25]。与超滤相关的常见不良事件包括肾功能衰竭、出血和导管或超滤回路相关并发症[26]。

一项对CARRESS-HF的单方案分析[26]对此研究提出质疑，首先，肾脏功能的改变在统计学上有显著意义，但在临床上可能没有显著意义[26]。临床上公认的急性肾损伤(AKI)的定义传统上被设定为肌酐变化为0.3 mg/dL或更高[27]。因此，CARRESS-HF研究中超滤组患者肌酐平均增加0.23 mg/dL不符合AKI的定义。而且血清肌酐改变作为真正肾脏损伤的标志是有争议的点[26]。血清肌酐的变化可能不能反映动态条件下肾功能的变化[28]。一项关于急性心力衰竭治疗期间肾功能变化的回顾性分析表明，0.3 mg/dL或更大的血清肌酐变化可能与肾损伤无关，也不意味着对肾功能的长期损害[29]。因此，UF期间血清肌酐轻微变化的后果可能难以纳入临床研究。其次，CARRESS-HF超滤治疗组所有患者均用200mL /h的固定速度进行超滤，而对照组使用可调节的利尿剂方案来产生目标水平的液体清除。临床上的经验做法是，不管脱水手段方法如何，都应该根据患者的体重、尿量、血压、肾功能因人而异调整液体清除速度。

对于因液体超负荷引起的急性失代偿性心力衰竭患者，无论是否有利尿剂抵抗，目前不清楚开始超滤的合适时间。在国内正在进行的EUC-CHF前瞻性临床试验，将评估早期超滤治疗对中国急性失代偿性心衰患者的有效性和安全性[30]。

5 小结

RHF发病率高，再住院率高，死亡率高，造成经济负担重，近年来药物治疗和非药物治疗取得了重大的发展，改善了RHF患者的症状和预后，尤其是超滤治疗，可以快速缓解呼吸困难等充血症状，增强患者对利尿剂的敏感性，不激活神经内分泌系统、不引起电解质紊乱，降低住院率、死亡率。但现在仍有许多问题待解决，比如超滤操作标准、治疗时机，哪些人将从超滤中获益最大，如何避免发生不良反应及是否还有其他不可预测的不良反应等，因此还需要进行大规模、随机和长期随访的研究进行总结。