肠易激综合征发病机制的临床研究进展

马昕，丁向萍，权芮

(甘肃省第二人民医院，甘肃 兰州 730000)

0 引言

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能障碍综合征，临床症状表现为反复发作的腹痛，其缓解与排便相关或伴随排便习惯改变，并时常伴随有腹胀症状[1]，其患病率大约占全球10%的人口[2]，在亚洲国家，其发病率约为5%～10%[3-4]。现如今，随着人们生活水平的提高、压力的增加及生活方式的改变，IBS的发病率呈逐渐上升趋势[5]，严重影响着患者的日常生活质量和工作状态。2016年功能性胃肠病罗马Ⅳ标准[6]将IBS定义为反复发作的腹痛，症状出现至少6个月并且近3个月每周发作至少1天，并伴有以下两项或两项以上：①与排便相关；②发作伴随排便频率的改变；③发作伴随大便性状的改变。临床上根据各类IBS的临床症状表现[7]，可以分为腹泻型、便秘型、混合型、不定型四种临床类型。①IBS便秘型(IBS-C)：硬便或块状便排便比例≥25%，稀便(糊状便)或水样便排便比例＜25%；②IBS腹泻型(IBS-D)：稀便(糊状便)或水样便排便比例≥25%，硬便或块状便排便比例＜25%；③混合型IBS(IBS-M)：硬便或块状便排便比例＞25%，稀便(糊状便)或水样便排便比例≥25%；④不定型IBS(IBS-U)：粪便的性状不符合上述IBS-C，D，M之中的任一标准，亚型之间可互相转换或重叠。其中以IBS-D最为常见，其发病率高，影响面广，好发于中青年。

随着生活节奏的加快，人们承受的各种压力也越来越大，压力会直接导致内分泌和神经功能紊乱，直接可以诱发IBS，患病率不断增高。另外科技和经济的发展，医保制度的覆盖面越来越多，人们的医疗保健意识和素养，临床就诊患者数量不断增加，这导致近年来IBS就诊率和检出率不断增高，这也是患病率增高的原因之一。2012年国内IBS患者达10%，该病以中青年患者居多，女性是男性的1.67倍，患病后严重影响生活质量，预后不佳[8]。此外，最新的研究还表明，肠道微生物是IBS发病机制的重要关键因素。IBS 具有“难 治性、易复发”特点，目前无法彻底治愈，基于本病的现状，现阶段治疗的目标是改善临床症状，解除患者顾虑，提高生活质量。从诊断学角度讲，IBS无器质性病理改变，也没有特异的生物学标志，所以很难通过临床检查发现可见的指标变异，再加之人体内个体体质差异等在临床上具体表现差异更大，其病因与发病机制又不明确，因此IBS的规范诊断和准确治疗一直是困扰临床的一项大难题，其诊断绝大部分是采取排除法来诊断IBS。

IBS的确切病因及发病机制尚不明确，最近共识指南[9]认为IBS是多因素起源，不良的生活方式与饮食、胃肠道动力异常、内脏高敏感、肠道菌群失调、遗传因素、肠道感染与免疫因素、精神心理因素、脑-肠轴调节异常等[10-15]均认是诱发IBS发病的诱因。本研究旨在阐明IBS的可能的病因。

1 不良的生活方式与饮食

大多数IBS患者都存在不良的生活方式，如不规律的进食习惯、日常缺乏运动、睡眠障碍、时常伴有焦虑、抑郁情绪等。研究显示，不规律进餐者的IBS患病率较正常进餐者为3倍以上，缺乏运动者的IBS患病率较锻炼充足者为3倍以上[16]。FODMAPs是一种短链碳水化合物，很容易被肠道细菌发酵成甲烷和氢气，但难以在肠道吸收[17]。摄入FODMAPs会导致约70%的患者出现腹胀、腹痛和其他IBS症状。短链脂肪酸也是FODMAPs发酵的另一个副产品。FODMAPs产生的气体导致IBS的腹胀症状。FODMAPs的渗透作用也增加了腔内液体，这可能导致胃肠道扩张和刺激肠道运动异常。此外，在IBS患者中，摄入谷蛋白黏胶质，症状往往也会加重。IBS患者在食用谷蛋白后出现腹痛等相关症状，但根据组织学和血清学评估，没有明确证据表明存在腹腔疾病。这种情况，即所谓的“非腹腔麸质敏感性”，可能与IBS样症状的发展有关。饮食还能通过调节正常肠道微环境(包括结肠发酵减少、肠道微生物组成改变、肠道免疫系统抗原活化减少)在IBS发病过程中起着至关重要的作用。

2 胃肠道动力异常

胃肠道动力改变是IBS的一个标志。胃肠道动力异常主要表现在：①结肠动力异常：具体表现在结肠传输速度上，IBS-D患者提高，IBS-C患者降低，但还没有证实便秘(或腹泻)患者的结肠动力模式是否具备固定性；②肛门直肠动力异常；③小肠及其他部位动力异常对于引起胃肠动力异常的原因涉及肠道神经系统、胃肠激素、神经内分泌系统等。5-羟色胺为胃肠道关键的神经递质以及旁分泌信使，作为信号分子在胃肠道运动与感知功能调控方面发挥关键作用。5-HT主要是由肠黏膜嗜铬细胞合成，对维持肠道稳态，调控胃肠分泌和肠蠕动有着重要作用。5-HT受体至少包含七种亚型，而参与胃肠动力调控的主要是 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7。胃肠激素对于胃肠运动发挥着关键性的调节作用，现今已明确的同IBS发病存在联系的胃肠激素包括P物质、胆囊收缩素、生长抑素、血管活性肠肽以及胃动素等。经研究发现[18]，与健康人对比，IBS-D患者血浆5-HT 水平显著升高，血管活性肠肽水平均显著下降。此外，肠道菌群与其代谢产物能够经由肠神经元、肠肌层巨噬细胞以及神经胶质细胞等干预胃肠道蠕动。含双歧杆菌成分的发酵乳制品可提高胃肠道运转速度，在一定程度上缓解IBS-C患者的症状，且含双歧杆菌成分的益生菌，能够使胃肠道蠕动速度减慢，使IBS-D患者的大便稠度和总体症状得以改善。

3 内脏高敏感

一项研究表明，肠易激综合征患者临床症状与内脏敏感性密不可分[19]。胃肠道有一个广泛的内脏神经系统，称为肠神经系统(Enteric Nervous System，ENS)，由神经细胞、肠神经节及这些神经节之间的神经连接和神经纤维组成，是肠壁内神经元和神经胶质构成的复杂神经 网络，因与大脑有着许多共同之处，故而有“第二大脑”之誉[20]。作为最大的外周神经系统分支，调节大部分肠道功能，尤其对肠壁肌肉、内皮和固有血管 的活动以及胃肠胰腺体液的分泌有重要的调节作用。ENS与中枢神经系统(central nervous system，CNS)完全分离，可将信号直接投射到交感神经节、胰腺、胆囊和脊髓等发挥相应的生物学效应。它并不完全自主独立，而是一个综合控制系统，包括局部肠反射、通过交感神经节的反射以及从肠道到CNS的反射之间的相互作用。ENS缺失或有缺陷时，会引起各种胃肠道疾病，如便秘、呕吐和腹痛等。现有的研究认为内脏超敏反应是IBS相关性腹痛的主要病理生理因素，其涉及结肠初级传入纤维的敏化，其生物物理性质和表达水平的改变可导致异常的神经元活动，可能参与慢性疼痛的形成[21]。

4 肠道菌群

既往有研究结果表明，肠易激综合征患者通常存在肠道菌群失调[22-23]，患者肠道微生态处于失衡状态[24-25]。IBS患者肠道菌群的多样性和丰富度与健康对照者有显著区别，不同亚型患者肠道菌群的组成也各不相同，这种差异可能会影响IBS相关症状的严重程度。富含梭状芽孢杆菌的微生物群可能会致使IBS-D患者过量的粪便胆汁酸排泄与合成，胃肠道腔内过量的粪便胆汁酸为IBS-D重要的致病因素[21]。此外，肠道菌群与代谢之间不仅关系复杂且具有相互作用。人体肠道内的微生物群是一个复杂的微生物群落，是一个由亲菌和抗炎菌组成的动态环境。除了细菌，肠道微生物如古生菌、真菌和病毒在健康个体中以共生的形式存在。胃肠道内细 菌大致包括厚壁菌门(64%)、拟杆菌门 (23%)、变形杆菌门(8%)和放线菌门(3%)。然而，到目前为止，1000种细菌中，只有大约1/3被鉴定出来。与肠道相关的产甲烷菌包括史密斯甲烷菌 (94%)、斯塔德曼菌(23%)、念珠菌等。当多糖被肠 道细菌发酵时，氢气(H2)和甲烷(CH4)等气体作为 副产品产生，此外，短链脂肪酸、如醋酸盐、丙酸和丁酸盐也由大肠杆菌产生，这些短链脂肪酸和气体可以影响肠道运动和肠道通透性。

5 遗传因素

一项国外研究结果证实，IBS 的患者存在家族集聚现象，是一种可影响家庭几 代成员的常见疾病[26]。IBS的遗传风险范围从混合常见变异的复杂多基因病例到罕见的单基因畸变。据报道[27]，编码钠通道离子SC5NA基因突变的发现，与IBS患者腹痛相关，是基因畸变诱发IBS临床症状的一个显著例子。

6 肠道感染与免疫因素

IBS的发病机制与低级别黏膜炎症有关。约25%的IBS患者症状起自胃肠炎、痢疾等感染性疾病。IBS患者的黏膜炎症常与细菌、寄生虫或病毒引起的感染性肠胃炎史有关，称为感染性肠易激综合征。这种情况可能源于上皮屏障受损、感染后的改变、肠道微生物失调和应激水平改变，同时这些都会刺激异常的免疫反应。

7 精神心理因素

临床实践中，IBS患者常伴随着神经、精神症状，如失眠、烦躁、易怒紧张、神经质、疑病和病态就医行为等，可见IBS发生与精神心理社会因素密切相关。

8 脑-肠轴调节异常

随着胃肠病学理论的兴起，脑肠轴理论也得到了越多关注。脑肠轴是连接胃肠道系统与中枢神经系统的神经内分泌网络，主要涉及3个神经系统，分别是中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)、自主神经系统 (Autonomic Nervous System，ANS)和肠神经系统(Enteric Nervous System，ENS)[28]，这3个系统的异常传导引起对胃肠道调控失常，由此产生IBS症状。机体通过脑肠轴对胃肠功能进行多靶点多环路的调控机制称为脑肠互动。脑肠互动主要由CNS-ANS-ENS实现。当这3大神经系统受到刺激后，其对胃肠道的调控失衡，因而任何影响到CNS-ANSENS传导的物质刺激都能引起IBS反应。而神经系统自身释放的递质即脑肠肽也可影响胃肠道，产生IBS反应。

9 总结

肠易激综合征病程迁延起伏，严重影响患者的正常生活与工作，现在世界范围内普遍存在，是一个重要的公共卫生问题。IBS病因和发病机制错综复杂，IBS又是功能性胃肠病的原型，与精神类疾病共病，在罗马Ⅳ 标准中强调饮食习惯、社会心理、文化程度等对IBS的复杂影响程度[29]。大多数IBS患者的发病是多因素引起的，单一的治疗方案不可能适用于所有患者。因此，以肠道微生物为基础的脑肠互动以及其涉及的神经、内分泌、免疫方面的研究将会是未来研究的重要方向，为未来研究IBS也提供了思路。