脓毒症抗凝治疗的研究进展

李翔，杨春燕，周艺蕉

（昆明医科大学第二附属医院 急诊重症医学科，云南 昆明 650101）

0 引言

脓毒症（Sepsis）是一种由感染引起的机体生理、病理和生化异常的临床综合征。发生脓毒症时凝血反应与炎症反应交互作用，最终可使患者发生多器官功能衰竭（multiply organ failure，MOF）。最新的脓毒症指南指出了抗凝策略的新认识，在该指南中，抗凝血酶（antithrombin，AT）用于改善脓毒症及脓毒性休克患者凝血功能被否定，因为进行的III期临床试验表明，抗凝血酶不但不能改善患者生存率，而且增加大出血的风险，即便是在伴发DIC的脓毒症患者中，还需进一步临床研究予以证实。由此可见，对于脓毒症是否应该抗凝治疗存在争议，然而脓毒症患者出现凝血功能的紊乱具备充足的理论基础，其中主要有生理性抗凝通路下调、促凝途径功能上调、纤溶系统抑制机制，其与炎症反应互相影响，使患者病情不断恶化。对于恢复脓毒症患者凝血与抗凝的平衡很重要，但与此同时又可能增加大出血等并发症，在临床研究中如何找到最佳截点得到有说服力的研究结果，本文就此展开综述。脓毒症抗凝治疗的核心是在不影响免疫防御能力的前提下，使脓毒症患者的炎症与凝血和抗凝系统之间平衡恢复。通过维持凝血与抗凝平衡达到改善患者病情严重程度及病死率的目的。然而多年的研究结果的不确定性，使脓毒症的抗凝治疗一直备受争论，但前人对于这一领域的研究却从未中断过。

1 脓毒症患者抗凝治疗的药物研究

1.1 AT。Tagami T等[1]研究发现使用AT-Ⅲ对脓毒症患者抗凝治疗可改善其28d病死率。然而，在此之后进行的一项Meta分析表明，使用AT抗凝治疗并不能使脓毒症及脓毒症相关性的DIC患者病死率明显下降，而且还有可能增加出血风险。可能因临床研究的治疗效果的不确定性，2016年的拯救脓毒症运动中，明确提出了反对ATⅢ在脓毒症及脓毒症休克中的应用。对于脓毒症相关性DIC患者使用AT是否能降低其病死率仍然存在很大争议，尚需要今后大规模随机对照研究提供更有力证据。

1.2 血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）。Yamakawa K等[2]进行的一项Meta分析发现，仅在一些观察性研究可以证实rh-TM能够使脓毒症相关DIC患者的病死率下降，对于RCT研究中并不能明显降低患者病死率，可能是由于纳入的RCT包含的患者较少及研究诊断标准不同引起。将rh-TM用于脓毒症相关DIC患者抗凝治疗希望较大，但其明确的临床作用还需要大规模随机对照试验证实。

1.3 活化凝血酶激活的纤溶抑制物。TFPI是重要的生理性抗凝物。TFPI的生物活性及安全性已在健康受试者及脓毒症患者进行，受试者表现出良好的耐受性并且没有增加出血风险。然而曾进行全球多中心参与的使用TFPI治疗严重社区获得性肺炎RCT研究，结果显示TFPI没有降低病死率的作用。因此TFPI治疗脓毒症患者的安全性及有效性还需进一步的研究予以证实。

1.4 APC。在2001年，一项研究发现APC能够使严重脓毒症患者的病死率降低，因此2004年SSC指南的推荐使用APC对脓毒症患者抗凝治疗。然而，在2012年，进行的一项前瞻性研究发现APC不能使感染性休克患者的病死率降低[3]。同年SSC指南也不再推荐脓毒症患者使用APC治疗抗凝治疗。

1.5 肝素。肝素治疗脓毒症的临床研究结果尚未得到一直结果。肝素是目前临床上应用最为广泛的抗凝药物，也是治疗DIC的常用药，其主要通过增加AT的抗凝作用而发挥作用。Wang C等[4]进行的一项Meta分析显示肝素能够降低严重脓毒症患者28 d病死率，同时不增加患者的出血的风险。在此之后，一项评价肝素治疗不同严重程度的脓毒症患者的Meta分析发现肝素降低病死率的结果尚不确定，仍需要进一步的研究来证实。肝素还有一定抗炎作用和保护血管EC免遭损伤的作用。鉴于肝素的抗炎、抗凝的双重作用，且出血风险小，有望在今后广泛应用于临床中，有必要各专业人员进行大规模的RCT予以证实。

2 血栓弹力图在脓毒症患者中的应用

血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）可动态反映血液凝固的整个过程，为临床工作者展示出血凝块的强度、血凝块形成的速度与血凝块的纤溶水平等全面且有价值的凝血相关信息。众多研究者对血栓弹力图识别凝血功能紊乱及指导抗凝治疗做了一系列研究，也对相关领域科研工作者提供了大量有用数据。

陈瑞娟等[5]对30例新入院的脓毒症患者进行的一项前瞻性研究研究发现相比于常规凝血试验，TEG能较早识别脓毒症患者的凝血功能紊乱，能够为临床提供较早的诊断治疗信息。彭月丽[6]研究也发现，血栓弹力图可对脓毒症患者高凝状态和病程晚期的低凝状态进行识别，而常规凝血试验不能及时反映，这对于脓毒症患者及时治疗具有重要的意义。基于TEG能够早期快速的监测脓毒症患者的凝血功能，相关领域也对其应用于脓毒症患者指导抗凝治疗进行了研究。以往研究[7]发现常规凝血试验不能反映脓毒症早期出现的高凝状态和病情严重时的低凝状态改变，而TEG各指标在脓毒症诱发凝血启动的早期即可反映凝血因子综合作用下出现的凝血酶型高凝状态、纤维蛋白原活动增强以及血栓形成风险增加；而在病情严重时仍可以反映低凝状态的改变。骆继业等[8]对48例符合脓毒症诊断标准患者的临床资料进行回顾性分析发现指导肝素使用的观察组（TEG指导抗凝）较对照组（常规凝血指标抗凝）的28 d存活率高、ICU住院时间低、24 h肝素使用率高、肝素使用时间短，使用TEG指导脓毒症患者抗凝治疗较常规凝血试验有优势。

3 结论与展望

脓毒症早期形成的局部微血管血栓对机体具有保护作用，然而当微血管血栓形成失控后可造成多器官功能障碍。因此，在脓毒症患者凝血紊乱治疗的过程中，过早采取抗凝治疗可破坏机体的防御功能，而过晚抗凝又可能增加脓毒症患者出血等并发症，识别有利的微血管内血栓形成变为有害的微血管血栓的截点极其重要，在此截点对患者抗凝治疗可使脓毒症患者最大程度获益。之前相关领域对于脓毒症患者抗凝治疗的研究不能得出统一的结论，很大程度上可能与抗凝治疗的时机以及抗凝治疗的群体选择大不相同有关。未来研究有望结合血栓弹力图快速全面的监测脓毒症患者凝血功能，在DIC发生前期，高凝状态时，选择抗凝治疗，阻止脓毒症发展到DIC，引起多器官功能衰竭，从而降低患者死亡率，并可避免在DIC低凝期抗凝增加出血风险，在抗凝过程中注重抗凝的时效性，使脓毒症患者最大程度受益。