药物性肝炎的诊断、治疗研究进展

王妮，刘凯歌

(西安医学院，陕西 西安 710000)

肝脏因其对药物的代谢功能使其成为最易出现药物损害的器官，据不完全统计，至少有500-1000 种药物可导致肝损，几乎涵盖了各系统常见的药物，其中最常见的是抗结核药。抗结核药物导致DILI 的发生率在全球范围为2%~30%，其中我国约为8%~30%。众多抗结核药物中INH、RFP、PZA、PAS 出现DILI 的概率可高达17.2%~25.O%，而EMB 的发生率较低。这些药物所致的DILI 可表现为多种类型，其中以急性肝损伤为主，约为90%以上，极个别患者则发生暴发性或重症肝功能衰竭[1]。同时有研究表明不同时期DILI 的发生率不同，强化期(3 个月)多种药物联合治疗，毒性作用大，肝损程度严重，可达83.3%，巩固期(9 个月)为16.7%[2]。而这些肝损情况在我国出现的平均时间为52.5d，国外则为20d，持续14d[3-4]。

近年来，中药导致DILI 引起大家的关注，有学者认为其发生率正以146.7%的速度递增[5]。但亦有研究认为临床医师对中药副作用较以往重视，增加了相关病例的报道，故造成中药引起DILI 飞速增加的感觉[6]。其引起DILI 的机制尚不明确，可能与诸多因素有关，包括种类、农药污染、制作工艺、使用剂量、个人体质等[7]。吴欣等在西药与中药导致DILI 的研究中认为两者在年龄大小、临床分型、病程的急慢、肝酶数值等方面差别不大，不同处在于过敏反应多出现在西药，而高胆红素血症多出现在中药[8]。但对于同一药物导致DILI 却存在明显的年龄差别，DILI 发生在低龄儿童比高龄儿童严重，且预后差[9]，考虑低龄儿童肝功尚未发育完善所致。老年人亦比青年患DILI 严重，考虑老年人肝功衰退导致。最新研究则表明中药引的药物性肝炎比西药引起的更严重[10]，故临床医师应积极重视中药导致的DILI。

目前诊断DILI 的标准包括：用药与临床表现出现的顺序、除外其它病因(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疸等)、肝外症状(如出疹、发热、关节痛、白细胞减少)、有意或无意再用药出现症状、所用药有致药物性肝炎报告[11]。DILI 的临床表现方面呈多样性且无特异性，轻度可表现为无症状性肝酶升高，中度为肝炎样表现，重度表现为肝衰竭[12]。辅助检查方面既往指标主要有AST、ALT、ALP、TBiL、DBiL，近年来随着医学技术的发展，发现了一些新的生物标志物，如卟啉、mAST、HMGB1、keratin-18(cc)、keratin-18(FL)、miR-122、miR-192、GLDH、线粒体DNA、HLA 基因多态性等，但临床还需继续考证。排除其它疾病方面，有研究表明3 型固有淋巴细胞、ALT、AST、TBIL、ASMA、抗LKM-1、抗SLA、IgG、IgM 及IgA 可鉴别DILI 与自身免疫性肝炎[13-14]。同时对于极度可疑但找不到相关证据的病例，可行肝活检，若出现药物沉积、脂肪肝(小囊泡性)、小叶中央坏死等肝损伤，一般可确诊为DILI，其中肝细胞损伤病理表现以老年人多见[15]。另外是否合并HBV 感染及HBV 含量高低是影响DILI 的高危因素[16]，有研究表明乙肝标志物阳性者或乙肝患者比其它肝病患者更易患DILI，HBsAg 阳性者在抗结核治疗中肝损率较HBsAg 阴性者高约26%，出现黄疸的机率、程度及导致重症肝炎的比例及死亡率均高[17-18]。最后需要注意的是年龄、用药时间的长短与DILI 的发生率不成正比，DILI 服药后3 天就可发生，多发生于10 天至1 个月。一般不超过3个月[19-20]。综上所述，临床医师对于DILI 的诊断，首先密切观察患者的临床表现和询问是否有HBV 感染史，警惕HBV感染下易患DILI 的情况，不可因为无症状性肝酶升高、只有肝外症状或认为临床表现为HBV 感染所致而忽略DILI 的可能。其次要仔细询问患者是否有3 月内用药史，尤其是抗结核药和中药，如果患者的肝损情况与用药与否存在明显关系，应立刻考虑DILI 的可能，切不可因为用药时间短而忽略。最后通过辅助检查(实验室检查、肝活检等)排除其它的肝脏疾病从而进一步确诊DILI。

现在治疗DILI 首先要停药，防止再次给予肝损药物，同时避免肝药酶抑制剂(如西咪替丁、氟康唑、奥美拉唑、可待因、维拉帕米、葡萄柚)，尽量不联合用药，防止肝脏毒性叠加。然后通过保肝、退黄、降酶等手段改善症状。通常采用的药物第一种为复方甘草酸类，其通过甘草酸单胺对肝脏类固醇代谢酶的亲和性和促进胆色素代谢的特性，进而防止皮质醇、醛固酮的失活及减少AST、ALT 的释放，从而达到抗炎、抗过敏、保护细胞膜及预防进一步肝损的作用[21-22]。有研究用甘草酸二铵治疗DILI 后乏力和消化道症状缓解率为 100%，肝区不适为92.3%，平均16.5d 缓解[23]。另一研究应用异甘草酸镁治疗DILI 有效率为97.14%[24]，证实了复方甘草酸类强大的改善肝功作用。同时复方甘草酸类在有效改善肝脏各项指标的同时CD8+下降，CD4、CD4+/CD8+升高[25]，且目前报道的副作用仅有轻度水钠潴留、面部水肿 、血压增高，减量或停药可消失，故广泛应用于临床。缺点是不宜骤停，容易出现反跳现象。第二种为乙酰半胱胺酸，虽然效果佳，但易出现不良反应(如头晕、恶心、呕吐、心悸、过敏)，可适当降低滴速[26]。第三种为硫普罗宁，刘英其等研究发现其对DILI 的治疗有效率为83.7%[27]，同时硫普罗宁对抗结核药物导致的DILI 患者治疗效果尤其显著，且未发现不良反应[28]，提示临床医师在治疗抗结核药物性肝炎时可首选硫普罗宁。第四种为还原型谷胱甘肽，最新研究认为治疗DILI 的最佳药物依次为复方甘草酸类、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁[29-30]。第五种为双环醇片(商品名：百赛诺)，其通过抑制肝损诱导的多种炎性调控因子的表达及活性和ROS 及NO 的生成，从而保护肝细胞的结构和功能，抑制肝细胞进一步凋亡和坏死[31]。研究认为其对DILI 的治疗有效率达87.10%，若与还原型谷胱甘肽合用，可达97.5%[32-33]。通过上述药物的使用，DILI 患者90%可达到痊愈，但仍有部分患者出现重度肝功衰竭且伴发并发症(水电解质紊乱、肝性脑病)，可行人工肝支持和肝移植[34]。

最后笔者认为虽然临床医师已认识到很多的肝损药物并减少使用，但新药物(如保健品、减肥药)的不断出现，造成DILI 的发病率不断攀升，故仍需引起大家的重视，避免误诊。