睡眠对于血糖的影响机制与临床研究进展

王婷

(福建中医药大学，福建 福州 350100)

0 引言

根据国际糖尿病联盟(IDF)在2019 年发布的全球糖尿病地图显示，全球糖尿病患者人数约达4.63 亿，意味着每11 个成年人中就有1 个糖尿病患者[1]。而我国拥有大量的糖尿病后备军，目前已成为糖尿病前期患者人数最多的国家[2]。随着现代医学研究的深入，诸多不良的生活因素目前已被公认会增加患糖尿病的风险和加速糖尿病前期的进展，包括社会、行为、心理、环境等各方面，其中睡眠问题是新型风险因素，包括睡眠时长和睡眠质量，容易导致胰岛素抵抗而发展为糖尿病[3]。

1 睡眠与糖尿病的关系

美国睡眠医学学会和睡眠研究学会在2015 年联合发布的专家共识中明确声明，推荐健康成人每晚最佳睡眠时间为7-8h[4]。但由于来自工作、生活等各方面的因素，许多人往往无法得到足够的睡眠时间，睡眠问题变得愈发普遍，一些特殊人群如医务人员、军人、飞行员等，睡眠剥夺的现象尤为严重，人的一生约有三分之一的时间用来睡觉，睡眠作为人体非常重要的生理过程，众多学者注意到睡眠不仅受多种因素影响，也与人体内的血糖密切相关。在多个关于睡眠时间和2 型糖尿病发病风险之间关系的前瞻性荟萃分析中[5-7]，都发现了睡眠持续时间和 2 型糖尿病风险之间存在U 型线性关系，短时间睡眠(≤5-6h/夜)、长时间睡眠(＞ 8-9h/夜)都会使患2 型糖尿病风险增加，每日睡眠时间7-8h 的患病风险最低。研究还发现睡眠质量亦对发病率有影响，入睡困难和眠浅易醒与糖尿病的风险比分别是1.57(1.25-1.97) 和1.84(1.39-2.43)[7]。但由于不同研究中提到的关于短期和长期睡眠时间的定义不一致，因此难以解释荟萃分析的汇总结果。

2 睡眠与血糖相关的病理生理学

目前临床已证实高血糖是各种因素的结果，包括人体的胰岛素抵抗和胰腺的功能缺失[8]。而胰岛素主要是在进食后胰岛β 细胞对机体高血糖状态分泌产生的，它主要是将血液中的葡萄糖运输到肝脏、肌肉或脂肪细胞，以降低血糖水平，同时为这些细胞提供能量，当细胞对胰岛素的敏感性降低，或者胰腺的功能受损不能正常按需分泌胰岛素时，血糖不能被充分转运吸收，这就导致了高血糖状态。此外，全身还有多种激素共同参与血糖的调节，包括胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇。

随着研究的深入，学者们发现睡眠不足会导致诸多炎症因子的激活，如C 反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6[9-10]等，而这些炎症因子可通过诱导胰岛素抵抗增加患糖尿病的风险[11]。另有研究发现，睡眠剥夺还可能通过降低脂肪细胞中磷酸化AKT (pAKT)的反应来影响胰岛素抵抗[12-13]，使热量摄入增加[14]，肥胖发生率增加[11]，纠正睡眠后可有效逆转这些反应[10]。在一项关于睡眠不足与早期2 型糖尿病患者过度肥胖和胰岛素敏感性的前瞻性研究分析结果中提到即使是0.5h 的睡眠缺失也会导致早期糖尿病患者肥胖和胰岛素抵抗的发生率增加[15]。

一些临床试验[16]也证明，睡眠剥夺对β 细胞的分泌反应和β 细胞的功能有负面影响，在急性睡眠缺失的个体中，β 细胞分泌反应受损，处置指数(DI)较低，使胰岛素敏感性急剧降低。这些结果并不意外，但有趣的是，在另一项研究[17]中却发现慢性睡眠缺失，即连续14 天以上每晚睡眠时长5.5h 的人群，会暂时代偿性的补偿胰岛β 细胞的功能损伤。这种“补偿”进一步表现为胰岛素对葡萄糖水平的精确反应的微小变化，推测可能是身体对受损的β 细胞功能作出反应，使得葡萄糖有效性增加[17]。

此外还有研究发现，超过8h 的睡眠时间增加也被证明与糖尿病风险增加有关[18]。尽管这背后的机制仍知之甚少，但众多学者发现糖尿病的一些危险因素通常出现在报告睡眠时间长的患者中。这些因素包括低体力活动、身体健康状况不佳、未确诊的医疗状况、社会经济地位低下和抑郁等风险因素[19]。

3 睡眠对血糖影响的最新研究

3.1 睡眠时间减少的影响

在一项关于睡眠剥夺对于健康人胰岛素敏感性和皮质醇浓度的影响的随机、单盲、对照试验中[20]，干预组的参与者按照要求被剥夺24h 的睡眠，而对照组可以获得正常的睡眠时间，试验结果发现干预组的胰岛素敏感性普遍降低，而两组皮质醇的浓度没有明显差异。在另外一项关于睡眠受限与胰岛素抵抗的研究中[17]，干预组的参与者也被要求限制睡眠(连续14 天每日睡眠时长不超过5.5h)，他们发现这样的睡眠限制会使葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低，可能会促进胰岛素抵抗的发展。还有一项研究则是将早睡4h、晚睡4h 与睡眠时长8h 的参与者进行一项随机、平衡交叉研究[16]，结果发现无论是早睡还是晚睡，睡眠不足都会降低胰岛素敏感性。因此我们有理由认为，夜间任何时间段睡眠的缺失都会对葡萄糖稳态产生影响。

3.2 睡眠时间延长的影响

在一项以长期缺乏睡眠(每晚睡眠时长不超过6h)的无糖尿病健康人群为研究对象的研究中[21]，这些参与者被要求比以往的睡眠习惯提早1h 入睡，并且保持这种卧床习惯2 周，结果发现睡眠延长改善了胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-胰岛素抵抗)值，即胰岛素抵抗降低。该项研究中还发现即使是睡眠时间延长，但睡眠时间仍然少于6h 的个体，没有发现任何与HOMA 值显示的胰岛素敏感性相关的益处，同时皮质醇和饥饿素水平也显著降低，因此他们认为长期睡眠不足可能会对葡萄糖稳态产生负面影响。在另外一群以1 型糖尿病患者为研究对象的研究里[22]，发现睡眠延长条件下获得的目标血糖水平得到显著改善。

从多项研究分析来看，似乎很明显，睡眠剥夺对血糖控制有不利影响，睡眠延长可以改善健康受试者和糖尿病受试者的血糖稳态。但有研究[23]发现超过35 岁的非糖尿病人群，每日睡眠时间过长(＞8h/d)会使得患糖尿病前期的风险增加，研究分析中提到，由于不同地区民族的生活、饮食、作息习惯存在差异，可能导致类似的不同研究结果不一致，需在今后的研究中纳入更多更广泛的样本量。

3.3 压力的影响

对糖尿病患者进行减轻压力的个性化干预已被证明有助于他们管理血糖状态。有研究调查了个体化干预对患有糖尿病的患者血糖稳态的影响[8]，研究中一半的参与者接受了个性化的评估，而所有的参与者都接受了一次信息会议，评估他们的睡眠模式，以及记录干预前后他们的压力和放松水平。根据个人反馈及预评估结果制定行动计划。观察24 周后发现：干预组的糖化血红蛋白明显低于对照组，且干预组的个体具有更高的放松水平。他们同时也发现了干预组的压力水平和压力期有所降低，睡眠时间有所增加，但没有统计学意义。这些结果表明管理压力有助于改善睡眠，且影响糖尿病患者长期的血糖水平。

4 睡眠与血糖之间的中医研究

在一项基于大鼠的研究中[13]，在连续睡眠剥夺16 周后，观察到睡眠剥夺会使得肠道屏障通透性增加，炎症因子水平上升，p-Akt/Akt 的比值降低，附睾白色脂肪重量增加。而在干预八周后加用交泰丸可逆转部分上述改变，改善大鼠的糖代谢异常、胰岛素抵抗及外周炎症。

随着医学发展，传统医学对于睡眠与血糖稳态之间的研究逐渐深入，多项研究发现治疗失眠的许多经方如黄连阿胶汤[24-25]、柴胡龙骨牡蛎汤[26]、酸枣仁汤[27]等，以及中医外治法如针刺[28]、耳穴压豆[29]、穴位按摩[30]、传统功法[31-32]等，皆可在有效改善患者睡眠质量、延长睡眠时间的同时，还能有效改善患者糖尿病不适症状及稳定血糖波动；另外对于非糖尿病人群，还能改善因睡眠问题导致的糖耐量异常和胰岛素抵抗[33]。

5 总结

综合所有研究结果分析来看，很显然，适当的睡眠时间、良好的睡眠质量以及压力释放有利于改善血糖水平。现代医学治疗失眠主要包括具有镇静作用的抗抑郁药物、短中效的苯二氮卓类受体激动剂及褪黑素受体激动剂等，但是有研究表明，苯二氮卓类药物如溴替佐拉姆和咪唑并吡啶会损害血糖稳态[34]。另一方面，虽然西医治疗失眠起效快，可使人快速进入睡眠，但大量研究表明西医常规药物如氯硝安定、右佐匹克隆、黛力新等的副作用较大，且长期服用可产生依赖性、成瘾性，停药时易出现反跳现象和戒断反应。而中医辨证治疗失眠，能有效的标本兼治，不良反应极少，配合中医外治，操作简便，便于推广，能够在改善睡眠的同时综合调节各系统的平衡。但由于中医需进行灵活的辨证论治，目前研究不够深入充足，还需要更多大规模、多中心、随机对照研究及高质量的询证研究以指导临床。

随着睡眠不足越来越普遍，糖尿病的发病率也越来越高。因此，为了预防糖尿病的发生，同时更好的管理血糖，应该强调睡眠优化，中西医结合，双管齐下，以帮助预防和进展糖尿病。在糖尿病患者就诊时，不应只在意其血糖控制情况，不可忽视其睡眠情况，有必要对广大群众进行健康的睡眠习惯宣教。