评价他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效进展

秦际逵

（桂林市妇女儿童医院，广西 桂林）

0 引言

随着生活方式的转变及医疗技术的提高，慢性肾脏疾病的发病率也在逐渐增加。肾病综合征属于发病率较高、易感人群较广的肾脏疾病，由于多种因素导致形成大量蛋白尿，加重肾脏的负担，促使肝脏功能的持续恶化形成的疾病。难治性肾病综合征（RNS）是指患者存在易复发、激素依赖、抵抗、不耐受等反应，常规治疗难以控制及根治的疾病[1]。而延误治疗或治疗效果不佳、频繁更换药物均会导致肾组织发生进行性纤维化，一旦进展为终末期肾病，将面临生命危险[2]。糖皮质激素作为临床主要治疗方式，可以有效缓解急性炎症，降低肝肾纤维细胞活性，从而达到理想的治疗效果，但是短时间大剂量服用容易造成机体的免疫力降低，且长期使用累积出现不良反应的概率会大大提高，因此有必要寻求治疗难治性肾病综合征的新方法，而他克莫司属于新型免疫剂，可以降低蛋白尿，减少不良反应[3]。他克莫司联合糖皮质激素对于RNS治疗有着较理想的临床使用价值及安全性，联合用药逐渐在临床上广泛应用，下面将对他克莫司联合糖皮质激素的临床疗效及药物副作用的研究进展进行叙述。

1 难治性肾病综合征的病因

1.1 难治性肾病综合征基本概述

临床多认为难治性肾病综合征是指激素依赖、抵抗、不耐受、反复发作患者；激素依赖性患者是经过对症激素治疗后，病情得到有效缓解，尿蛋白水平出现显著下降，但是根据疗效进行适当的减量或更换药物时会出现复发现象，此时再次加大剂量给予激素用药，治疗效果依然显著。激素抵抗性患者是根据患者的年龄给予足量激素用药，经过12周疗程后，治疗无效[4]。激素不耐受性患者是由于自身免疫力、过敏体质、活动性肝炎等相关疾病导致无法对激素的不良反应产生耐受患者。反复发作患者是指经过常规治疗后，病情得到缓解，治疗效果显著，但在6个月内复发2次或者于1年内出现3次及以上复发。

1.2 难治性肾病综合征的病因

（1）遗传学机制：相关研究显示足细胞相关基因、编码蛋白等相关基因发生突变时均会导致蛋白尿的增加，从而增加难治性肾病综合征的发病率。

（2）原发疾病性质：经肾活检出现糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬化等病理性肾病综合征，均会导致人体机能对于激素治疗存在异常反应，从而形成难治性肾病综合征，且病理类型及对肾脏损伤程度、范围均会影响RNS表现。

（3）激素治疗不规范：从患者的角度来看，服药依从性会导致激素剂量不足或过量存在问题；从医源性因素来看激素撤药速度过快，药效维持时间不够或者激素用药方法不当均会导致难治性肾病综合征。

（4）并发症：患者出现感染、深静脉血栓等相关并发症均会导致激素异常；如感染将会降低机体对于激素的敏感性；深静脉血栓、急性肾损伤、代谢紊乱等均会影响肾脏组织的血液循环，从而破坏药物作用机制，降低疗效[5]。

2 糖皮质激素药理作用机制

糖皮质激素一直以来广泛应用于临床肾病综合征治疗，作为免疫抑制剂的疗效得到临床实践证明及认可。糖皮质激素的作用机制分为基因与非基因组效应，基因效应作用机制是优于糖皮质激素属于磷酯类物质，可以轻易细胞膜进入细胞，与细胞内的激素受体结合，该合成物与激素反应性DNA片段进行结合，改变介质相关蛋白性质，从而有效发挥抗炎作用[6]。非基因效应是通过细胞膜上的激素受体介导，直接影响细胞代谢，并传递信号通路。糖皮质激素具有抗炎与调节反应的双重作用，对于肝细胞的作用也具有双向性，不仅可以增强细胞的蛋白质合成，达到抗炎作用，还可以抑制肝细胞增殖。随着临床深入研究，大量研究证实糖皮质激素存在严重的不良反应，且对于难治性肾病综合征的治疗效果不佳，需要根据糖皮质激素治疗的适应症合理制定临床治疗方案。目前多采用糖皮质激素联合其他对症药物治疗，效果得到证实。在张永芳、徐江维[7]研究中发现，单一的糖皮质激素治疗效果明显不佳，联合环磷酰胺的治疗方案在改善蛋白定量、纤维蛋白原、D-2聚体等相关指标水平中效果更突出，可以稳定肝脏功能，提高治疗效果，安全性更高。由此可见单一糖皮质激素不是临床治疗的最佳方案。

3 他克莫司药理作用机制

他克莫司（FK506）最初是由链霉素的培养基中分离出的发酵产物，20世纪90年代中期已经应用于肾病综合征，目前广泛应用于临床肾病治疗。FK506属于新型强效免疫抑制剂，与环孢素A均为抗T细胞药物，但是FK506的免疫抑制作用强于环孢素A10-100倍，对于肾脏疾病治疗效果更加显著[8]。其作用机制是通过结合细胞内FK506蛋白，形成活性复合产物，抑制钙调神经磷酸酶活性，从而干扰T细胞表达，抑制淋巴细胞因子的转录、增殖等，达到强免疫抑制作用。此外他克莫司还具有抑制早期淋巴细胞聚集、B细胞增生的效果，形成电位阳离子通道，减少钙离子内流，有效降低淋巴细胞对炎症因子的趋化作用，降低炎症反应，减少正常组织及细胞损伤，达到双重抑制效果。在当前难治性肾病综合征治疗过程中，FK506的应用也是较为广泛的，能够起到理想的效果。在李志娟、唐筠等[9]研究中显示，应用单药他克莫司临床有效率为95.00%，而环磷酰胺的临床有效率为71.67%，说明他克莫司相比于环磷酰胺临床治疗效果更加理想；同时两种药物均可改善免疫功能，降低尿蛋白定量水平，提高血清白蛋白水平，且在上述指标中，他克莫司的改善程度均优于环磷酰胺，且不会造成ALT、AST水平上升，安全性较高。由此可见，他克莫司在治疗RNS中可以取得理想的效果。

4 他克莫司联合糖皮质激素的临床疗效

4.1 联合用药的近期疗效

4.1.1 改善生化指标

他克莫司联合糖皮质激素通过自身药理作用调节机体的尿蛋白、血浆白蛋白等生化水平，从而达到抑制免疫，降低炎症反应的效果[10]。在匡膺帆、周望溪[11]研究中显示，分别给予糖皮质激素联合环孢素片、糖皮质激素联合他克莫司治疗6个月后，两组患者尿蛋白、胆固醇、血清白蛋白、血肌酐等生化指标出现明显改变，且他克莫司联合组的生化指标改善情况明显优于对照组。由此可见，采用他克莫司联合糖皮质激素可以有效改善患者的生化指标，改善肾功能，从而提高近期疗效。在王莉、金明等[12]研究中显示，应用糖皮质激素联合他克莫司治疗6个月后，患者的肝功能指标出现明显升高，而尿蛋白定量、血肌酐、甘油三酯等生化指标均低于治疗前，且肾损伤分子、生化指标等他克莫司联合用药的改善情况明显优于环磷酰胺的联合用药。可以有效降低改善患者的肾功能及生化指标水平，从而降低对肝、肾功能损伤，降低不良反应。

4.1.2 提高RNS缓解率

联合治疗充分发挥作用机制，对淋巴细胞进行全面、广泛抑制，从而提高治疗效果。刘勇、林中军等[13]研究中结果显示，激素联合他克莫司组患者33例，经过治疗后，共有21例患者得到显效缓解，临床体征基本消失，肾功能、生化指标出现明显好转；共有7例患者部分缓解，体征有所改善，蛋白尿处于0.15~0.20 g/d，有5例患者治疗无效，治疗有效率达84.85%，相较于对照组有效率更高。雷光艳、许娟等[14]研究中结果显示，经过他克莫司联合糖皮质激素6个月治疗后，46例患者中36例患者治疗效果显效，临床症状基本消失，且经三次尿蛋白检验均为阴性；9例患者治疗效果为有效，尿蛋白下降超过1.5 g/d，症状出现明显好转；1例患者表现出稳定/加重症状，治疗有效率达97.83%，相较于参照组的80.85%的治疗有效率，明显更高。由此可见，激素联合他克莫司治疗可以提高治疗有效率。

4.2 联合用药的远期疗效

相关研究显示，联合用药治疗后对患者进行6个月、12个月、5年随访，结果显示长期服用药物治疗的患者能够获得理想缓解率，但是停药后出现复发率较高，且长期服用不良反应的风险也会增加。对于联合用药的远期疗效及复发率的研究较少，研究方法及时间存在一定的主观性，研究结果也存在一定的差异性。由此可见，联合用药具有较好的短期疗效，但由于样本量不足、随访时间以及临床研究不足，远期疗效还存在较大的争议，还需要进一步的研究与实践证明。

5 他克莫司联合糖皮质激素的目前治疗关注问题

5.1 有效浓度

目前临床尚未统一最佳有效浓度剂量，血药浓度的剂量直接影响到不良反应及临床疗效[15]。高萍、关鑫磊等[16]研究中显示，治疗儿童肾病综合征的最佳血药浓度为3~5 ng/mL，可以达到理想的预期疗效，还可以减少医疗资源浪费，降低患者经济负担。而郭景鸽[17]研究中显示他克莫司的血药浓度波动处于3.67~13.6 ng/mL时，用药1个月后浓度会达到峰值，个体间存在较大的差异，血药浓度与临床疗效之间的相关性较小，临床选择治疗方案时可根据患者的应激反应及效果进行调整。由此可见，最佳有效浓度剂量与个体差异有着密切联系，一味的追求最佳有效浓度可能会导致部分患者出现明显副作用，制定符合大众的有效浓度剂量还需要进一步研究[18]。

5.2 药物副作用

临床研究显示，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）药物在促进B细胞增生时，容易引起肾小管的间质损伤，而他克莫司属于CNI类型药物，同样容易出现不良反应，如引起糖耐量异常等，但他克莫司引起的副作用较轻微，患者可耐受，疗程结束后可自行恢复[19]。刘玉莲[20]研究中显示，他克莫司联合糖皮质激素与其他联合用药治疗，产生的不良反应无明显差异，患者服用后多表现出心动过速、尿酸升高、胃肠道反应、感染等症状，可能与个体差异有较高的相关性，个体对于药物的敏感性、年龄、性别差异均会影响到血药浓度的发挥，而过低的药物浓度难以充分发挥疗效，过高的药物浓度容易出现明显药物副作用反应[21-22]。目前对于药物副作用造成的损害可逆性存在较大的争议，部分学者认为可能与个体差异、药物血药浓度、损害程度有关系。但目前尚无研究报道长期服用药物产生的肾功能损伤等副作用，是否为永久性损害[23-24]。难治性肾病综合征与遗传、肾脏病理性改变、激素的不合理应用等因素存在较高的相关性，对于其他病理性、遗传性因素我们只能进行控制及预防，而对于用药因素我们可以加强管控与避免，尤其是出现难治性肾病综合征后更需要谨慎用药，减少药物的对于机体的损害及不良反应[25-26]。因此临床治疗难治性肾病综合征患者时，需要根据患者的个体差异选择适宜的治疗时机、血药浓度、剂量及疗程，合理制定治疗方案，尽可能降低药物副作用[27-28]。

6 结论

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素在临床使用上越来越广泛，由于其满意的治疗效果及较高的安全性备受临床医师青睐。虽然联合用药具有理想的近期疗效，但是目前临床对于远期疗效的研究还存在一定的局限性，得出的复发率存在较大差异性。临床使用时也存在一定的局限性与主观性，尚未验证联合用药的安全性，长期用药容易增加慢性肾毒性、感染等风险；对于药物有效浓度剂量没有统一标准，从而达到患者的治疗与预后存在较大的差异。未来我们还需要对他克莫司联合糖皮质激素用药的有效浓度、药物副作用以及远期疗效进行深入研究与分析，提高治疗的科学性与安全性。