金雀花碱及其化合物在肿瘤中的研究进展

刘光东 龚海东 王 闯 刘光耀

牡丹江医学院附属红旗医院神经外科，黑龙江牡丹江 157000

肿瘤严重威胁着人类的健康，其治疗措施主要为手术切除、化疗和放疗。现有治疗肿瘤的化学药物存在耐药性及较多毒副作用等缺点，难以在临床广泛应用或在使用过程中被迫停药。因而新型、对肿瘤敏感且副作用小的化学药物仍是目前研究的热点。

生物碱主要从天然动植物中分离提纯得到，是现代药物的重要来源之一，具有多种生理活性及药理作用。如苦参碱用于治疗乙型肝炎、癌症、痢疾等疾病[1]。小檗碱具有抗血管生成、抗肿瘤侵袭及抗肿瘤转移的作用[2]。金雀花碱（cytisine）作为生物碱的一种，可以诱导肝癌细胞凋亡，而且通过对其化学结构进行修饰，合成的新化合物，其诱导凋亡作用减弱[3]。此外，金雀花碱可以通过调控线粒体膜和Bax、Bcl-2蛋白表达，诱导多种肿瘤细胞凋亡[4]。总之，金雀花碱及其化合物对多种肿瘤均具有抑制作用，可以为肿瘤的新药研发提供研究方向。

1 金雀花碱

1.1 金雀花碱概述

金雀花碱在1865年第一次从金链花中分离获得，属于喹诺里西叮类生物碱，中文别名野靛碱、金雀花酮碱、乌乐碱，化学名为1，5-乔亚甲基-8H-吡啶并 [1，2a][1，5]二氮芳辛 -8- 酮，分子式为C11H14N2O[5]。金雀花碱主要存在于豆科槐属、野决明属或小檗科植物中，如金雀花、苦参、苦豆子等，其特征是对神经元烟碱乙酰胆碱受体具有较高的亲和力，对α4β2亚型具有特异性[6，7]。

1.2 金雀花碱生物学价值

1.2.1 戒烟 金雀花碱可以增加中脑边缘系统中的多巴胺水平，作为尼古丁受体的竞争性拮抗剂，减轻尼古丁戒断症状的严重程度，阻止尼古丁产生与吸烟相关的最大奖励效应和满足感[8-9]。有研究表明，金雀花碱具有显著的戒烟效果，在戒烟方面甚至优于尼古丁替代疗法[10]。

1.2.2 破骨细胞相关疾病 近期有研究表明，金雀花碱可以显着抑制JNK/ERK/p38-MAPK、IkappaBalpha/p65-NF-kappaB和PI3K/AKT信号通路，抑制核因子κ-B配体受体致活剂（Receptor Activator of Nuclear Factor-κ B Ligand，RANKL）及与其相关的基因和蛋白的表达，如NFATc1、组织蛋白酶K、MMP-9和TRAP等，发挥抑制破骨细胞生成的作用，有望成为治疗与破骨细胞相关疾病（如骨质疏松症）的药物[11]。

1.2.3 神经保护作用 金雀花碱可以缩小脑梗死面积，减少神经元细胞凋亡，改善组织病理学病变，促进细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化，并提高其mRNA的表达水平，抑制N-甲基-D-门冬氨酸受体2B（NR2B）的表达。简言之，金雀花碱通过调节NR2B-ERK/CREB信号通路对脑缺血-再灌注损伤发挥神经保护作用[12]。

此外，金雀花碱还有兴奋呼吸、增强心肌收缩力、抗微生物感染、抗溃疡、升高白细胞、抗癫痫、降血糖等功能[13-15]。

2 金雀花碱对肿瘤的作用

有研究发现，金雀花碱以剂量依赖性方式抑制肝癌HepG2细胞系的生长，可促使线粒体中Cyt-c释放，上调caspase-3的表达和下调pro-caspase-3的表达，进而诱导caspase依赖性凋亡。表明金雀花碱可以通过线粒体途径诱导肝癌细胞凋亡[16]。而且，金雀花碱对于肺癌也具有抑制作用。通过降低肺癌细胞系中Bcl-2、caspase-3和PARP的表达水平，引起G2/M期细胞周期停滞，诱导线粒体依赖性细胞凋亡，并抑制肺癌细胞异种移植瘤的发生[17]。总之，金雀花碱在肿瘤细胞周期停滞和线粒体介导的细胞凋亡方面具有显著作用，对癌症的治疗具有重要价值。

研究发现，金雀花碱通过调控CHOP/GADD153、JNK和caspase-4促进内质网应激诱导的HepG2细胞凋亡，最后激活caspase级联，诱导HepG2细胞凋亡[18]。

3 金雀花碱相关化合物与肿瘤的作用

金雀花碱-异类黄酮（Cytisine-linked isoflavonoids，CLIF）是运用金雀花碱合成的化合物，可以抑制过氧化物酶体双功能酶中的羟基类固醇17-β-脱氢酶4，进而抑制前列腺癌和结肠癌细胞的增殖[19]。Liu等[20]合成了一系列金雀花碱-类黄酮偶联物，根据结构-活性关系研究发现，其中以具有5-氯及类黄酮特征的化合物对乳腺癌细胞具有更好的抗增殖作用，而且抑制作用比紫杉醇更加明显。金雀花碱N-亚甲基-（5，7-二羟基-4’-甲氧基）-异黄酮 [Cytisine N-methylene-（5，7-dihydroxy-4'-methoxy）-isoflavone，CNF2]，具有良好的 HER2 激酶抑制活性，可能作为一种HER2抑制剂，可以抑制乳腺癌细胞转移，并且具有较好的消化道吸收能力[21]。

有学者将金雀花碱衍生物与二茂铁-1-甲醛合成了多种新化合物，并使用胚胎肾细胞系（HEK293）、T淋巴母细胞系（Jurkat）、非小细胞肺癌细胞系（A549）、乳腺癌细胞系（MCF-7）和神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y）对新化合物的细胞毒性进行研究，发现具有二茂铁基亚甲基和苯基羧酰胺的化合物对癌症Jurkat细胞和SH-SY5Y细胞具有较高的细胞毒性，但对非癌HEK293细胞的毒性较弱。而且，可以导致MCF-7、Jurkat和A-549细胞在细胞周期S期明显停滞，G1期细胞减少，G2/M期细胞减少。总之，这种化合物可能作为肿瘤的潜在治疗药物[22]。

有学者以Cytisine和Maackiain为底物，合成了多种Cytisine-Pterocarpan新骨架化合物，其中部分化合物对中枢神经系统的毒性较小，而且可以抑制Bcl-2的活化，启动线粒体凋亡途径，从而抑制乳腺细胞系的增殖，并促进凋亡，有望成为乳腺癌患者新的有效治疗药物[23]。研究发现，N-（4-碘苄基）金雀花碱，对肺癌和神经上皮瘤细胞具有明显的抗增殖活性，而且对正常鼠成纤维细胞的细胞毒性比顺铂低[24]。Tonkinensines B是一种新的金雀花碱类型生物碱，对宫颈癌和乳腺癌细胞均具有抑制作用[25]。

4 总结与展望

金雀花碱及其化合物对于多种肿瘤均具有明确的抑制作用，可以通过多种分子机制调控肿瘤细胞的细胞周期和凋亡，如Bcl-2、caspase-3、CHOP和p-JNK1/2等。而且，通过对金雀花碱的结构进行改变，或者与其他物质构成新的化合物，可以具有更强的肿瘤抑制作用，更强的激酶抑制活性，更高的特异性和更低的药物毒副作用，并且丰富化疗药物种类。

金雀花碱早已被人类发现，但对于金雀花碱的功能研究主要在于戒烟方向，针对于肿瘤的相关研究尚处于初始阶段。金雀花碱对肿瘤的作用机制相关研究较为缺乏，对于肿瘤转移、免疫和自噬等方面尚无研究。而且，目前研究的主要目的是药品开发的初步设计和研究，处于分子水平，缺乏系统完善的实验研究。可以对金雀花碱及其化合物进行深入研究，探索对肿瘤的作用机制，进行系统的细胞和动物实验，进而陆续开展临床实验。对于金雀花碱及其化合物的药物研究，可以在肿瘤治疗方面开发新的药物，提高患者的生存质量和治疗效果。