面部创伤修复的研究进展

王寒飞 张 旭 佟海滨 高艺恬

温州大学生命与环境科学学院，浙江温州 325035

皮肤作为人体最大的器官，不仅在保持水分及维持体温上起重要作用，而且能帮助机体抵御外界的有害环境。而皮肤损伤不仅会给患者带来痛苦，也给社会医疗经济带来负担，据报道，美国每年因手术切口及创伤治疗约花费120亿美元，且费用还在逐年增加[1]。面部皮肤的创伤不仅会影响患者的健康，而且会给患者带来极大的心理压力。因此，探究创伤修复的机制和了解影响面部创伤修复的因素，对面部创伤及时有效的治疗至关重要。

1 面部皮肤创伤修复研究现状

1.1 皮肤创伤修复机制

皮肤创伤修复是一个严密而精确的过程，依赖于有序的信号网络来精确执行和调控，涉及多种生长因子、细胞因子和趋化因子等[2]。皮肤创伤修复过程可分为四个连续且重叠的时期，主要包括凝血期、炎症期、增殖期和重塑期[3]。在凝血期，血管收缩减少血液流出，伴随凝血因子的活化及释放，血小板在创口处连接后封闭破损的血管，而从血管渗出的血液会形成血凝块，血凝块形成的物理屏障能有效抵御病菌的侵入；在炎症期，以中性粒细胞和巨噬细胞为主的炎症细胞浸润到创面清除坏死的细胞和组织，同时构建免疫防线抵御外界有害病菌的侵袭；在增殖期，血管内皮细胞迁移、分化形成的微血管为伤口提供了氧气和营养以加速伤口代谢，活化的成纤维细胞形成新生肉芽组织，进一步促使伤口收缩，肉芽组织还是其他细胞和组织的支架，包括炎症细胞、新生血管和新合成的胞外基质等；重塑期，一部分成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞能收缩伤口，并参与调控细胞外基质蛋白的合成降解，角质形成细胞重新分化形成基底层、棘层、颗粒层和角质层重塑表皮屏障。

人类皮肤伤口的愈合以自我修复为主，且修复的形式为瘢痕修复，而瘢痕的形成与皮肤真皮层密切相关。创伤形成后，肌成纤维细胞促使伤口收缩，但过多的肌成纤维细胞也会导致瘢痕性增生的发生，使创口过度纤维化，进而形成瘢痕[3]。瘢痕会严重影响伤口的美观，因此如何减少瘢痕的形成，是面部创伤修复研究的重点问题之一。据报道，IWR-1（一种Wnt信号通路小分子抑制剂）能显著抑制瘢痕中成纤维细胞的增殖和迁移，而且能通过增加金属蛋白酶的活性来抑制成纤维细胞分泌胶原，减伤瘢痕的形成[4]。

1.2 影响面部创伤修复的因素

皮肤创伤修复过程受多种因素影响，如异物、氧气、温度、pH等[5]。面部皮肤受损后除了需要创口完全修复外，患者对治疗后的伤口形态和功能也有更高的要求。以创伤治疗为分界线，可将影响面部创伤修复的因素分为治疗过程的影响因素和创后护理的影响因素。

治疗过程中的病菌感染、过度炎症、缝合手术等因素都会影响修复效果。在面部创伤治疗过程中，外界病菌的感染会导致伤口愈合延迟。因此，防治伤口感染是面部创伤修复过程的焦点问题之一，尤其是烧伤、烫伤造成的伤口，容易受到金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌的感染。此外，使用未充分消毒的手术器械也会在创伤修复手术中增加病菌感染伤口的风险。其中，由铜绿假单胞菌、肠球菌、不动杆菌等革兰阴性菌造成的感染则在慢性伤口的愈合中较为常见[6]，而由病菌感染引起的炎症会使伤口延迟愈合，形成慢性伤口，加大患者医疗成本，影响患者的生理和心理健康。创伤修复时手术方式的选择也对面部伤口的恢复有很大影响，如美容缝合术能更好地修复患者受损的面部，减小术后瘢痕的残留，提高患者满意度，降低患者面部创伤后的心理阴影。与此同时，患者自身营养不良、糖尿病等慢性疾病以及皮肤老化等全身因素也会影响面部创伤修复。

治疗后的创后护理，如伤口敷料的选择，患者饮食、心理、并发症等也会影响面部创伤的修复情况。面部伤口护理的关键在于伤口敷料的选择。伤口敷料是一种促进伤口愈合的材料，用于覆盖伤口，降低感染风险。与普通伤口敷料相比，面部创伤愈合中伤口敷料的选择还要更加注重降低瘢痕形成的功能。绷带、棉花及纱布等传统干性敷料虽然价格便宜，材料成本低，但由于无法保持伤口的温度和湿度，且无法隔绝细菌的侵入，容易与伤口新生肉芽组织粘连或形成干痂造成二次损伤，或引起感染形成痂下脓肿。相比之下，银离子敷料、藻酸盐敷料、水凝胶敷料等湿性敷料为伤口提供适度湿润的环境，对坏死组织的溶解有积极作用。湿性敷料还能促进细胞增殖分化和迁移，减少瘢痕形成，同时也能维持创面的低氧状态，促进肉芽组织的形成从而加速伤口愈合。此外，湿性敷料可以很大程度上保留伤口渗出液，降低伤口感染的风险，且湿性环境能避免干痂形成以减少瘢痕生成。虽然湿性敷料的成本比干性敷料高，但换药频次低，因此在相同治疗周期内医疗成本和人工成本均较低[7]。除创面护理外，患者的饮食护理、并发症护理、心理护理和康复护理也对面部创伤修复速率有影响，合理饮食获取充分均衡的营养，随时监测及预防术后并发症的发生，及时的心理疏导等，均能加快面部创伤恢复。

2 面部皮肤创伤修复的治疗方法

2.1 临床治疗手术的发展

目前，国内大多数医院在临床治疗面部创伤多采用普通清创缝合术或美容缝合术。普通清创缝合术是在清理创口并麻醉止血后采用分层闭合法缝合伤口，对真皮层进行间断性缝合后用普通缝合线对表皮进行缝合然后用纱布包扎。而美容缝合术在缝合时则根据患者伤口大小、性状、结构及自身组织修复能力进行分层次美容缝合，多使用小针和可吸收细线，减小创口缝合张力，促进患者后期创口愈合，提高后期恢复美观度。

随着医疗技术的不断进步，两种缝合术也在不断改进。普通清创缝合术相比美容缝合术价格便宜，缝合效率高，也逐渐采用可吸收的缝合线来缝合皮下创口[8]；而美容缝合术在可吸收缝合线材料上也不断进步，从羊肠线、聚乙二醇酸线到胶原蛋白缝合线，缝合线也逐渐变细，从3-0，到5-0，再到6-0。在伤口能够承受的张力条件下更细的缝线可以减轻患者的疼痛，再辅以抗生素或生长因子等帮助伤口恢复，减少术后瘢痕的形成。随着人们对美的意识和追求的不断提高，在大型医院中美容缝合术也逐渐替代普通清创缝合术。除了缝合术外，对于烧伤类面部创伤，也从以前的植皮技术发展到负压封闭引流技术[9]、微等离子体射频[10]技术等来治疗面部创伤，增强修复效果。

2.2 创伤修复药物的研究

多种生长因子在皮肤创伤修复中扮演重要角色，如表皮细胞生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。据报道，碱性 FGF（basic fibroblast growth factorb，bFGF）具备的主要功能包括调节血管壁细胞生长、组织修复以及促血管生成等[11]；EGF可刺激表皮细胞和成纤维细胞增殖，并加强其他生长因子的合成和作用，加速伤口上皮化，从而显著促进表皮再生[3]；VEGF可以特异性作用于血管内皮细胞，加速其增殖过程，促进血管形成，同时还具备增加血管通透性的作用[12]。据报道，部分生长因子类药物已经投入到面部创伤修复的临床应用中，如华若岳[13]用基因重组人表皮生长因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）治疗面部深Ⅱ度烧伤，发现能使创面愈合加快，也能明显减少创面愈合后瘢痕的形成。

除了生长因子外，越来越多的研究表明，抗菌肽可能是未来用于面部创伤修复的最具有潜力的药物之一，其在防止细菌定植上起重要作用，并具备促进伤口愈合的功能[14]。如来自人体的cathelicidin抗菌肽LL-37，其在白细胞和上皮细胞中表达，并分泌到伤口和呼吸道表面的体液中。研究发现，LL-37通过诱导内皮细胞上甲酰肽受体样1的表达，促进内皮细胞增殖和血管样结构的形成[15]。在绒毛尿囊膜和兔后肢缺血模型中应用LL-37证实了其具有促使新生血管形成的作用。抗菌肽Pep19-2.5不仅能中和内毒素，而且能通过激活P2X7信号通路进一步活化表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR），使角质形成细胞迁移从而促进伤口愈合[6]。角质形成细胞衍生的阳离子肽9型丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPINK9），不仅能特异性抑制激肽释放酶相关肽酶5（KLK5），也能通过去整合素和金属蛋白酶（ADAMs）反式激活角质形成细胞中的EGFR，从而促进角质形成细胞迁移[16]。抗菌肽作为宿主抵御外界有害环境的免疫屏障的重要组成部分，具有良好的抗菌性、无耐药性、低毒性等特点，有望成为创伤修复药物或添加剂的候选成分。

2.3 面部创伤敷料的研究进展

创伤后创面的护理对伤口愈合和瘢痕的形成至关重要，其中最关键的是伤口敷料的选择。不同敷料会影响伤口的愈合效果，因此皮肤敷料的开发一直是医疗和材料领域的研究热点。目前市场上应用于面部创伤的皮肤敷料按结构和成分的不同可分为单一型敷料和复合型敷料，单一型敷料包括天然敷料和合成敷料，复合型敷料则是由两种以上材料复合而成。

天然敷料包括天然高分子物质如棉、麻等传统材料和胶原、壳聚糖、海藻酸盐及其改良的产品等新型材料。传统天然高分子材料具有易吸收伤口渗出物、易于制造和储存等优点，但由于其吸收能力太强会导致伤口过于干燥，伤口肉芽组织容易长入敷料网中，取下时会引发出血和患者疼痛，导致二次伤害，因此早已被淘汰[17]。新型敷料中的胶原敷料的主要特点有免疫原性低、生物降解性好，还有促进凝血、利于组织修复以及止血等优点，然而，其生产成本高以及在细菌屏蔽方面能力较弱，对渗出液的有效吸收低，稳定性较差[18]。壳聚糖敷料具有较高的抗菌活性和组织相容性，附着性、透氧性好，止血效果佳，吸收伤口渗出物能力强，而且能促进角质形成细胞生长，但成本高、附着力较差，很难被广泛使用[19]。海藻酸盐敷料则是具有美容美白，促进纤维再生的功能[20]，在面部创伤修复中被广泛应用。

合成敷料多为高分子材料，且主要通过物理或者化学方法得到，如聚氨酯（Polyurethane）、聚乙烯醇（PVA）等。聚氨酯由含有异氰酸酯官能团的化合物和含有活性氢原子的化合物聚合而成，具有良好的加工性、生物相容性和可降解性。由聚氨酯制成的聚氨酯膜敷料不但可保持创面湿润，而且透气性佳，但易产生膜下积液，诱发伤口感染[21]。聚乙烯醇由醋酸乙烯酯水解或醇解制备而成，具有成膜性高和生物相容好的优势，常以载药薄膜形式用于临床患者的创面治疗[22]。合成高分子材料虽然制备简单，但多以主材料形式来应用于敷料成膜和载药体系中，不适合以单独形式使用，其在导致患者机体出现过敏反应的同时还会降低敷料的吸水性能，不利于伤口愈合。

此外，除单一型敷料外，复合型敷料的研究也备受人们关注。如生物医学工程和组织工程结合研究的聚乙烯醇-壳聚糖-蜂毒生物创伤敷料[23]，由10%聚乙烯醇、0.6%壳聚糖和4%蜂毒组成，这种敷料比其他配方的敷料具有更大的膨胀性、柔韧性和弹性，而且有较好的生物相容性，具有抗炎和加速伤口愈合的功效。日本Gunzelimited公司生产的皮能快愈敷料（PELNAC），是由胶原蛋白海绵合成的敷料，不仅有良好的生物相容性，而且能促进成纤维细胞的生长及增殖，从而有效扩充细胞数量，加快创面愈合，有效降低瘢痕的形成[24]。复合型敷料比单一型敷料功能更全面，不仅生物相容性好、能抗菌、保湿，而且能促进伤口愈合，减少瘢痕形成，但美中不足的是其价格较高且有效成分的半衰期短。

新型生物敷料的开发可以满足患者更全面的需求，且拥有广阔的应用前景，但其推广过程中价格是限制其有效推广的关键因素，因此保障效果和质量的同时，有效提升产品价格优势是未来发展的重点。

3 讨论

创伤修复一直是外科治疗中关注的焦点，据统计，美国2014年的创伤医疗支出高达96.8亿美元，为所有心血管和肿瘤患者医疗支出的两倍，且数值还在逐年增加。近年来，创伤修复机制的研究在不断深入，有研究发现伤口愈合时的瘙痒与TGF-β诱导的皮肤树突状细胞分泌白细胞介素31（IL-31）有关，IL-31增加了神经元的敏感性并引发瘙痒[25]。随着认识的不断深入，治疗皮肤创伤手段也在不断发展，各种物理化学方法被应用到手术过程中，如氧气疗法、电刺激疗法、光刺激疗法、机械刺激疗法、离子刺激疗法、负压封闭引流技术等，新的治疗药物包括抗菌药物、抗炎药物以及生长因子也在不断开发。值得注意的是，抗菌肽类药物因其低毒性、不易产生耐药性使其成为极具潜力的可用于治疗创伤修复的药物，但因其稳定性不佳使得给药方式有所限制，最近研究者们尝试将抗菌肽做成水凝胶制剂或各种膜材料解决给药方式的问题。面部创伤因其位置的特殊性和修复效果的高要求，很少有报道介绍这方面的研究进展。

目前治疗方法上除了在传统的手术，药物开发和创后护理上深入研究外，通过多种手段联合治疗以期达到最好的效果也成为研究的热点，如聚乙烯醇-壳聚糖-蜂毒生物创伤敷料就是将新型创伤修复材料聚乙烯醇与天然的促进创伤修复的药物壳聚糖和蜂毒结合，发挥更好的创伤修复效果。本研究介绍了皮肤创伤修复过程及影响面部创伤修复的因素，对面部创伤修复的治疗和护理的不同方法进行了综合分析，特别是对可应用于面部创伤愈合的药物以及创后敷料的选择进行了详细探讨，力求给面部创伤愈合的研究和技术开发提供参考和指导。