利用电子表格设计基于患者风险的定量项目室内质控策略

张裕，彭爱红，杨丽华，余启华(湖南省第二人民医院 湖南省临床检验中心，长沙410007)

美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)定量检测程序统计质量控制(statistical quality control，SQC)第4版文件C24-Ed4[1]指出，在设计室内质控(quality control，QC)策略时，实验室应认真考虑QC规则的评价以及QC事件的频率。以往室内QC设计的重点是基于检测系统在控时QC规则的功效[2]。但是检测系统存在未检出的失控情况时，或是每批检测的患者样本数量有较大差异时，所采用的质控方案是否应相同，质控频率是否应作出调整，检验结果是否存在对患者治疗不利的风险，这些问题却往往被忽视[3-5]。Parvin在进行大量的研究后，结合CLSI EP23[6]，提出一种基于MaxE(Nuf)的患者风险模型。通过模拟分析当前QC方案存在的风险，计算出适合的QC频率以及推荐使用的QC规则，并开发出配套的风险防控软件，但该软件不能免费使用。除此之外，C24-Ed4只提供了SQC的原理和定义，并没有实用的工具来辅助实验室进行设计[7]。因此，大部分实验室受到条件限制，难以进行基于患者风险防控的室内质控设计。本研究通过使用常用的电子表格EXCEL，计算和设计风险模型中的E(Nuf)和批长度等参数，并绘制示意图，在一定程度上帮助实验室进行基于患者风险防控的定量检测室内QC设计。

1 MaxE(Nuf)的患者风险模型

在连续检测模式下，与患者样本一起定期检测质控品，若当前QC结果可接受，则假定从上次可接受的QC事件起到当前QC事件之间，检测的患者样本结果可能是可接受的，报告可发出；若当前QC被拒绝，则此期间的报告不能被发出。这种类型的QC方式被称为“括号式 QC”[1]。

如图1所示[8]，每个垂线代表被检测的患者样本，每个菱形代表常规安排的QC事件，红色菱形表示QC结果被拒绝，绿色菱形表示QC结果可接受，红星代表在出现未检出失控状态下产生的超出质量要求的不可靠患者结果数量较在控时产生的超出质量要求的不可靠患者结果数量的增加值E(Nu)，下文简称“不可靠患者结果数量”。在最后成功的QC评价后(图中第2次QC事件)，到第3次QC事件期间，发生了失控误差情况，在这期间的任何样本处均有同等的发生失控情况的可能性，所以平均将有50%的患者样本会受到失控状态的影响[9]。在存在失控状态后，经历了2次QC事件，但未被QC规则检出，在此期间的患者报告已发出，已发出的不可靠患者结果数量为E(Nuf)。之后经历了第3次QC事件，失控状态终于被检出。鉴于括号式QC方式，自上次在控QC事件到本次QC拒绝事件之间的患者报告未发出，实验室启动失控分析，纠正失控状态，然后重新检测此期间的样本，此期间未报告的或可纠正的不可靠患者结果数量为E(Nuc)。关注患者风险的QC策略应被设计为，控制在检出失控误差状态前已发出的不可靠患者结果的数量，考虑将最大的E(Nuf)数量MaxE(Nuf)控制在1以下[10]。

图1 存在失控误差情况下不可靠患者结果示意图[8]

2 电子表格EXCEL在设计基于患者风险的质控策略中的实际应用

根据Parvin的研究，计算E(Nuf)需要参考检测系统的性能、采用的QC规则、检测项目的质量要求、计划的QC之间患者样本的预期数量等参数。计算公式为[10]:

E(Nuf)=ΔPE×{(ARLed-1)×E(NB)-(1-P1)×[E(NB)-E(N0)]} (公式1)

ΔPE为检测结果超过质量要求(以允许总误差TEa表示)范围概率的增加值，等于失控状态时结果超过TEa的概率减去在控状态时超过TEa的概率。P1为发生失控误差后质控规则的误差检出概率。ARLed为检测失控情况所需的平均质控次数，等于P1的倒数。E(NB)为计划的QC之间患者样本的预期数量(批长度)。E(N0)为在发生失控误差状态后和下一个QC事件之间的平均样本数，且E(N0)=1/2E(NB)。根据图1所示，上述公式可以简化为：

E(Nuf)=E(Nu)-E(Nuc) (公式2)

其中，E(Nu)等于ΔPE乘以存在失控误差状态期间检测的所有预期患者样本数，该样本数可以分为2部分：在发生失控误差状态后和下一个QC事件之间的样本数E(N0)，以及从发生失控误差状态之后的第1次QC事件到QC被拒绝期间的样本数(ARLed-1)×E(NB)，见图2。因此，E(Nu)计算公式为：

E(Nu)=ΔPE×[E(N0)+(ARLed-1)×E(NB)] (公式3)

图2 存在失控误差状态期间检测的患者样本示意图

E(Nuc)等于ΔPE乘以在QC被拒绝时被保留但尚未报告的预期患者结果数，该数量取决于在失控误差状态发生后的第1个QC事件时QC规则的误差检出概率P1。发生的误差越大，P1越接近1，检测到失控情况所需的平均QC次数越少，此时该预期患者结果数越接近E(N0)，见图3；发生的误差越小，P1越接近质控规则的假失控概率Pfr，检测到失控情况所需的平均QC次数越多，此时该预期患者结果数越接近E(NB)，见图4。因此，该预期患者结果数计算公式为P1×E(N0)+(1-P1)×E(NB)。综上，E(Nuc)计算公式为：

E(Nuc)=ΔPE×[P1×E(N0)+(1-P1)×E(NB)](公式4)

图3 存在极大失控误差状态时E(Nuc)示意图

图4 存在极小失控误差状态时E(Nuc)示意图

综合公式2、3、4，可得出公式1。在进行计算之前，需对当前检测系统性能进行评价，并选择合适的质量要求[11]。以单规则为例，计算E(Nuf)所需相关的参数、英文简称、计算公式、EXCEL函数见表1。

表1 利用EXCEL计算E(Nuf)所需参数及公式

以实验室A清蛋白项目为例，采用2个浓度水平质控物，质控规则为13s，TEa为6%，Bias为0，CV为1.5%，计划的QC之间患者样本数量(批长度)E(NB)为120。参照表1的计算公式，在第4列“/”输入上述对应的参数，在SE(%)处按一定间隔输入不同的系统误差大小(本例从-10% 至10%，间隔1%)，计算出相应结果，可以绘制不同误差状态下检测出失控情况所需的平均质控次数E(QCE)与不可靠结果数占比(UnR%)示意图(图5)、E(Nuf)与E(Nuc)示意图(图6)。图5蓝色曲线代表E(QCE)，参照左侧纵坐标；红色曲线代表UnR%，参照右侧纵坐标。当没有发生系统误差时，所需要的E(QCE)最多，此时UnR%约等于0；随着发生系统误差的增大，E(QCE)大幅减小直至为1，但UnR%逐渐增大，趋向100%。图6绿色曲线代表E(Nuf)，参照左侧纵坐标；紫色曲线代表E(Nuc)，参照右侧纵坐标。当没有发生系统误差时，二者均接近于0，随着系统误差的增大，E(Nuf)由最初的逐渐上升，到一定数量后，也就是达到MaxE(Nuf)后，开始逐渐下降，最终又接近于0，可见E(Nuf)在发生很小或很大的系统误差时都会很小；而E(Nuc)曲线与图5中UnR%类似，随着发生系统误差的增大，E(Nuc)由0逐渐增大，直到达到最大值E(N0)。

图5 不同误差状态下E(QCE)与(UnR%)示意图

图6 不同误差状态下E(Nuf)与E(Nuc)示意图

CLSI C24-Ed4中明确了实验室室内质控的目标，即降低与错误结果有关的患者的危害风险。按该项目当前的质控方案，若发生较小的系统误差，如SE=3%时，平均需要3.4次质控才能检出误差状态(见表2)，平均将发出5.6份不可靠报告，2.3份可纠正的不可靠报告。若发生较大的系统误差，如SE=10%时，则只需1次质控即可检出误差状态，鉴于括号式QC方式，未发出的60份不可靠报告均可纠正，因此发出错误报告的数量为0。由此可见，较小的失控状态难以检出，可能会持续很长的时间，发出不可靠报告的风险更大。通过计算，当前方案MaxE(Nuf)达到了5.72，为了降低患者风险，将MaxE(Nuf)控制在1以下，需调整原有的质控方案。可以通过调整质控规则或批长度来减小MaxE(Nuf)。因实验室A项目西格玛值较低，需采用更严格的质控规则或更小的批长度。新的方案一缩小了质控限并减小了批长度，方案二则增加一次QC运行次数并减小了批长度，两种新方案均可将MaxE(Nuf)控制在1以下(图7)。

图7 实验室A清蛋白3种质控方案E(Nuf)示意图

表2中实验室B磷酸根离子项目具有较高的西格玛值，尽管在发生4%的系统误差时，需要2.6次质控才能检出误差状态，但E(Nuf)只有0.1。当前方案的MaxE(Nuf)为0.24，风险程度很低。因此，可以通过采用更宽松的质控规则或更大的批长度来进行设计。方案一增大了批长度，方案二则放宽了质控限，2种新方案MaxE(Nuf)均在较低水平(图8)。

表2 利用EXCEL结合MaxE(Nuf)的个性化质控方案示例

图8 实验室B磷酸根离子3种质控方案E(Nuf)示意图

在经过重新设计后，不管发生何种程度的系统误差，均可保证E(Nuf)小于1。对于中低西格玛水平的检测程序，更严格的质控规则和更频繁的质控活动将增加实验室质控成本，但减少了重复患者样本测量的时间和成本，以及发布更正报告和危害的风险[1]。对于高西格玛值的检测程序，放宽质控限或适当增大批长度，则可减低质控成本。此外，MaxE(Nuf)值除通过改变QC策略来降低外，降低检测系统的不精密度或选择一个宽松的质量要求也是另一种可行的方式[8]。

3 小结

CNAS-CL02《医学实验室质量和能力认可准则》[12]指出：应定期检验质控物且检验频率应基于检验程序的稳定性和错误结果对患者危害的风险而确定。基于MaxE(Nuf)的患者风险模型可以定量地将实验室的SQC策略(质控物个数、质控规则、质控频率)和在发生失控状态时报告的不可靠患者结果预期数关联起来。这些定量方式牵涉到许多参数，需要大量的数学计算，靠手工不易完成。电子表格具有简单方便易获取的特点，在编辑好函数后，只需更改相关的变量数据，即可进行基于患者风险的质控方案个性化设计，尤其是在设计单规则方案时非常方便[13]，在设计多规则方案时，参数P1和Pfr则需要更加复杂的计算函数。在Parvin的研究中，患者风险还需考虑检测系统发生失控的频率，失控事件之间检测的样本个数以及报告错误的结果将导致不恰当的医疗决策或导致患者伤害的可能性[14]。将这些与患者风险相关的参数纳入到患者风险模型中来设计SQC策略更为完善。