替格瑞洛致呼吸困难1例

毕晓丹，赵婷婷通信作者，姜胜，杨一波，王安

(长治医学院附属和平医院心内科，山西 长治 046000)

1 临床资料

患者男，52岁。主因“间断胸闷10余年，加重1周”入院。患者10余年前无明显诱因出现胸闷，位于心前区，呈紧缩感，伴心悸，不伴胸痛、气促、大汗、头晕、恶心、发热、咳嗽、咳痰等不适，持续约十分钟，休息后缓解，未予诊治。近10年间上述症状间断发作，休息后缓解，未重视。2020年6月15日再次出现胸闷症状，呈憋闷感，遂就诊于我科门诊，行心脏彩超示：升主动脉内径增宽，左房略大，左室舒张顺应性下降，室壁运动尚协调，二、三尖瓣反流(轻)，主动脉瓣反流(轻)；24h动态心电图：窦性心律，室性期前收缩，部分成对，部分形成室性二联律。6月23日为求进一步诊治，入住我科。患者自发病以来，饮食、睡眠、大小便正常，近期体重无明显减轻。既往高血压病史10余年，最高170/120mmHg，平素规律口服依那普利、吲达帕胺，自诉血压控制尚可；脑梗死病史6年，遗留言语不清。入院后查体：体温36.1℃、脉搏60次/分、呼吸19次/分、血压121/78mmHg，神清，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率60次/分，律齐，未闻及明显杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。心肌酶谱、D-二聚体、NT-proBNP 均正常。诊断“冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定型心绞痛；原发性高血压3级(很高危)；陈旧性脑梗死”。给予阿司匹林肠溶片(100mg Po qd)，替格瑞洛片(90mg Po Bid)，瑞舒伐他汀钙片(10mg Po qn)，尼可地尔片(5mg Po Tid)，马来酸依那普利片(10mg Po qd)，麝香保心丸(45mg Po Tid)及泮托拉唑护胃等治疗。未诉胸闷、胸痛等不适。

用药后第三天，患者诉夜间气促，无端坐呼吸，无夜间阵发性呼吸困难，追问患者平素无气促病史，查体双肺未闻及明显湿罗音，NT-proBNP正常，综上分析患者呼吸困难由心功能不全导致可能性不大，遂检查患者入院后所用药物，发现替格瑞洛最常见的不良反应为呼吸困难，因此考虑患者呼吸困难为替格瑞洛所致，即给予茶碱缓释片(100mg Po Bid)，盐酸氨溴索片(30mg Po qd)对症治疗，但患者呼吸困难仍无法耐受，遂停用替格瑞洛，改为硫酸氢氯吡格雷片负荷剂量(300mg)口服，(75mg Po qd)维持治疗，患者第二天气促症状消失。患者病情平稳后于6月29日行冠状动脉造影术，术中冠状动脉可见有意义狭窄病变，暂不需要置入支架，采取药物保守治疗。术后第三天患者病情平稳予以出院。

2 讨论

本例患者呼吸困难发生在服用替格瑞洛后，与活动无关；不伴喘息、阵发性夜间呼吸困难、胸闷或胸痛；听诊双肺无明显湿性啰音，心衰指标NT-proBNP正常；停用替格瑞洛后，呼吸困难即可明显好转；所以提示是替格瑞洛引起的药物不良反应。目前替格瑞洛引起呼吸困难的机制还不明确。研究发现替格瑞洛通过诱导ATP释放以及通过ENT-1通道抑制红细胞腺苷再摄取，使血浆中腺苷浓度增加或影响腺苷的灭活介导呼吸困难[1]。还有研究认为，引起呼吸困难的直接原因可能是在治疗的早期阶段替格瑞洛直接抑制P2Y12[2]，并诱导C纤维在肺部的神经支配干扰感觉神经的传入[3]。另外，研究还发现替格瑞洛引起的呼吸困难大多是轻至中度的，可耐受，无需停药[4]。患者心脏和肺功能并没有受到损害，也没有任何不利变化，继续用药仍能获益，从而允许临床医生选择继续治疗[5]。若呼吸困难加重或患者不耐受，排除其他原因后可考虑换用氯吡格雷[6]。近年来有大量研究发现腺苷受体拮抗剂咖啡因和茶碱可缓解替格瑞洛导致的呼吸困难，茶碱缓释片在不增加不良事件发生前提下可有效改善因服用替格瑞洛引发的呼吸困难，且不影响它的抗血小板凝聚功能[7]。多项研究结果表明，多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的疗效显著，且不会对替格瑞洛抗血小板聚集作用产生影响，安全性较高，值得推广应用[8]。多数患者经对症治疗后可缓解这种一过性的不良反应，但也因个体差异需停药或更积极的治疗后才能缓解[9]。

综上所述，替格瑞洛相关的呼吸困难的诊断依靠排除性诊断，除了病人的主诉外，还可以通过体格检查和临床检查，来评估患者有无心力衰竭、支气管痉挛、肺气肿和肺炎相关的重大肺部疾病。由于替格瑞洛引起的呼吸困难的临床影响是一个未解决的问题，因此需要更多的研究来制定替格瑞洛相关呼吸困难的最佳策略及其可能的后续替代治疗。