妊娠期鼻炎发病机制的研究进展

曾佐静，敖旭东，罗超，洪冬冬，彭顺林

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075)

0 引言

妊娠期鼻炎(pregnancy rhinitis，PR)是妊娠期妇女的常见病状，由于分泌物增多和黏膜肿胀而导致持续性的鼻部充血，通常于妊娠最后六周或以上出现，没有其他呼吸道感染迹象，且无已知的过敏原因，鼻塞症状可于分娩后两周内完全消失[1]。有调查显示本病的发生率高达20%-38.89%以上，并可开始于任何孕周，持续的时间大多至产后6周[2-4]。鼻压力计调查亦证实妊娠晚期妊娠鼻炎的存在[5]。PR为一种自限性疾病，随着生活水平的提高及优生优育的普及，本病对孕期妇女生活质量及胎儿发育的不利影响引起医患的注意。一项关于鼻炎与妊娠妇女生活质量关系的研究表明PR引起的鼻塞可能导致产妇打鼾，甚至成为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的原发因素，严重者诱发孕妇与胎儿并发症(如胎儿宫内发育受限、妊娠高血压、子痫等)[6]。尽管目前为止并无明确的PR的病理生理学的概念，但早在19世纪就有关于生殖与鼻部关系的探究，且提出了激素致病学说，这也成为PR现阶段的主流病因：雌、孕激素，胎盘生长激素，垂体激素、催乳素等。

母—胎免疫是最典型的违背经典免疫学规律的一种现象。成功的妊娠离不开母体对胎儿的免疫耐受。胎儿作为一种半抗原，母体免疫系统须对其包容甚至保护，则必须加强Th2和调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)的表达从而抑制Th1和Th17。否则胎儿被母体当做抗原驱逐，妊娠面临失败。T细胞在这样的特殊环境中扮演着重要的角色[7]。而AR的发病中，Th0也是偏向Th2及Treg分化。这样的“巧合”不禁引人思考：妊娠期Th2及Treg的增多是否会引发鼻部症状？妊娠前患变应性鼻炎，在妊娠后症状是否会加重？这其中的机制具体是什么呢？

1 免疫微环境作用

1.1 先天免疫

外来抗原首先接触固有免疫系统，刺激细胞因子分泌，呈递抗原，激活特异性免疫系统，以募集其他免疫细胞，产生抗体。然固有免疫细胞不仅为第一道防线，更有维持妊娠及启动分娩的作用。

AR与先天免疫：AR的发病机制较为复杂。嗜碱性粒细胞(basophil)通过表达模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)、分泌炎症介质等途径调节先天性免疫应答，发挥抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC)样功能调节Th0细胞朝Th2方向分化，促进适应性免疫应答。嗜碱性粒细胞作为变态反应的初级效应细胞，表面含有对IgE具有极高亲和力的FcεRI受体，在与IgE结合后发生级联反应，释放大量组胺等其他与变态反应有关的细胞因子和共振介质。近年研究发现嗜碱性粒细胞表面的活化对致敏原入侵具有感应作用。流式细胞术的发展，使嗜碱性粒细胞活化试验(basophil activation test,BAT)成为临床中诊断变态反应性疾病的快速、准确的方法[8]。

嗜酸性粒细胞为先天免疫系统的效应细胞，富含嗜酸性颗粒。变态反应炎症时外周血液和局部组织中的Eos明显增多[9]。Eos可通过自身的脱颗粒作用释放碱性组蛋白(Major Basic Protein，MBP)、过氧化物酶等含有毒性蛋白的嗜酸性颗粒，并分泌转化生长因子-α(Transforming Growth Factor-α，TGF-α)，TGF-β等，来介导和促进气道黏膜变态反应[10]。

肥大细胞(mast cells, MCs)来源于造血干细胞，迁移到最终定居地时发育成熟，主要分布于皮肤、呼吸道等与外界环境相通、且易受致敏原侵袭的地方。当致敏原侵袭机体破坏黏膜的屏障作用，刺激MCs脱颗粒，释放IgE、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)等其他胞浆递质，引起鼻痒、喷嚏、鼻塞、腺体分泌增加等症状。

巨噬细胞(Macrophages，mø) 源自单核细胞，位于组织内。巨噬细胞不仅可以直接粘附、吞噬病原菌，还可识别、呈递抗原给T淋巴细胞，刺激Th0细胞朝Th2方向分化增值，分泌细胞因子介导适应性免疫。

1.2 妊娠与先天免疫

巨噬细胞在妊娠期母胎界面免疫细胞中的比例约为20%～25%[11]。精液及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GMCSF)刺激子宫内膜，巨噬细胞迅速将来自于父系的抗原提呈给T淋巴细胞[12]。巨噬细胞中的M1型分泌促炎发展的IL-12、IL-23 和活性氮氧类物质；M2型在DC-SIGN、CD163、CD68等因子的作用下促进组织重塑、炎症消退[13]。并且在妊娠期，巨噬细胞的功能表现为抑制M1且上调M2，同时M2分泌的转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、IL-10等细胞因子明显增多，帮助滋养层细胞进行免疫逃逸。

肥大细胞(mast cells, MCs)在变态反应及先天性免疫中起传统作用，近年研究发现MCs在胚胎着床及发育过程中起重要作用。有研究认为，孕期机体骤然大量增加的雌、孕激素可吸引MCs到达子宫，在子宫分化成熟并通过脱颗粒作用释放组胺、类胰蛋白酶等因子，协助胚胎接触并侵入子宫内膜。不仅如此，妊娠期间MCs 还有助于滋养细胞存活、胚胎着床和发育，促进血管和胎盘形成[14]。

而分娩与炎症反应在免疫机制上相似，包括通过使免疫细胞驻留并浸润到生殖组织和母体/胎儿界面中而分泌细胞因子/趋化因子。先天性免疫细胞(中性粒细胞，巨噬细胞和肥大细胞)通过释放促炎因子(例如细胞因子，趋化因子和基质金属蛋白酶)来介导分娩过程[12]。

不仅母体自身会营造免疫耐受环境，胎儿也可通过胎肺泌类似于激素的生物学活性的血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)，以协助维持亚过敏状态[15]。

2 特异性免疫

Th1、Th2均为Th0的亚群。Th1主要分泌Th1型细胞因子，包括IFN-γ、TNF、IL-2等。它们能促进Th1进一步增殖，进而发挥细胞免疫效应，同时抑制Th2增殖。Th2主要分泌Th2型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-10等，他们能促进Th2细胞的增多，进而促进B细胞活化，发挥体液免疫作用，同时抑制Th1增加。两者相互抑制，呈动态平衡。Th1细胞的主要效应是通过分泌的细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫，特别是抗细胞内病原体的感染。Th2的主要效应是辅助B细胞活化，其分泌的细胞因子可促进B细胞的增值、分化和抗体的生成，Th2在变态反应性疾病及抗寄生虫感染中起重要作用。

2.1 AR与Th1/Th2

AR是一种由IgE介导的Ⅰ型变态反应，在临床中甚为常见，影响着全球约40%的人口，且以发达国家为甚。其主要症状为鼻塞、阵发性鼻痒、喷嚏及流清水样涕等。AR涉及多种细胞及细胞因子，发病机制极其复杂，近几年随着Th1/Th2研究的深入，已揭开一部分神秘的面纱。

致敏原进入人体破坏鼻腔粘膜的屏障作用，合成促炎因子，刺激树突状细胞(DC)成熟、分化，成熟的DC将抗原进行识别、暴露、处理、提成给Th0，促使其向Th2方向分化并分泌白细胞介素IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，引导B细胞分化成为浆细胞合成IgE[16]。IgE通过Fc受体与效应细胞(肥大细胞、嗜碱性粒细胞)结合，称为致敏阶段，为后续变应性炎症的发生做好准备[17]。患者再次接触同种致敏原，致敏原便可迅速与已存在的IgE结合，此时效应细胞脱颗粒并释放大量炎性介质(组胺、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等)，从而引发鼻痒，喷嚏，流涕、鼻塞等症状[17]，称为激发或效应阶段。Th2细胞及细胞因子在整个过程中发挥关键作用，因此变应性反应亦被称为Th2反应。

2.2 妊娠与Th1/Th2

胚胎对于母体而言是一种同体半抗原，T 细胞作为子宫蜕膜免疫细胞的重要组成，在母-胎免疫调节中发挥重要作用。T细胞不仅参与母体接受同种异体胚胎的着床和维持，更要介导抗感染免疫，以保护自身及胚胎免受外来病原体攻击。简而言之，母体免疫系统对胎儿的存在呈现一种“睁一只眼闭一只眼”的半警惕稳态[18]。

有研究发现，有过敏史的女性等待妊娠的时间较无过敏史者更短，Th2细胞因子高表达，更利于胚胎着床[19]。胎儿一半染色体来自父系，母胎界面互相对话的重要特征就是母体对胎儿免疫耐受/免疫排斥的动态平衡，并不断转化[20]。黄体酮诱导的免疫阻断因子(progesterone inducedblocking factor, PIBF)为一种免疫调节蛋白，能与 CD4+T细胞上的新型IL-4受体结合，激活 Jak/STAT 途径，诱导Th2 型细胞因子产生[21]。胚胎着床及妊娠期间，抗原经DC处理、呈递给蜕膜处的T细胞，Treg增殖分化，多种Th2型免疫细胞共同作用创造免疫耐受环境，以助妊娠[22]。Th2细胞因子还参与子宫血管的生成、重塑，为胚胎提供营养[23]。妊娠晚期，Th1细胞及因子表达上调，母体侧免疫表现为炎症状态，作用于子宫肌，使胎儿娩出。若免疫环境缺陷或异常，则易致流产或早产。于是有医者使用免疫疗法，治疗不明原因的反复流产[24-26]。

妊娠通常不会增加过敏的频率[27]。妊娠期Th2细胞及细胞因子占绝对优势。IL-4不仅是重要的免疫细胞因子，其在神经再生与细胞增殖、分化方面亦有参与[28,29]，例如引导大鼠骨骼肌再生。IL-4可将促炎M1巨噬细胞转化为组织再生M2表型，从而增强间充质干细胞(MSC)的分化和功能[30]。IL-4还可提高脂肪组织衍生细胞基质的能力，使细胞内脂质蓄积增加，引起鼻塞。还有研究发现孕期机体IL-33分泌量降低，其表达的孕酮相关阻断因子1 (progesterone-induced blocking factor 1，PIBF1)随之减少，导致早产。

3 PR发病机制

PR的主要症状为鼻塞，而鼻痒、喷嚏、流清涕等过敏性症状并不十分突出，病理生理学中也提示本病为亚临床过敏的激活[31]。鼻塞症状的发生包含物理阻塞、神经调节引起的鼻腔黏膜充血。黏膜炎症是鼻充血以及AR、鼻-鼻窦炎等其他症状的许多特定和相关因素的基础。组胺、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素、细胞黏附分子等多种生物活性剂和相关细胞均可引起炎症，表现为静脉充血，鼻腔分泌物增多和组织肿胀，使鼻腔气流受阻[32]。PR发生的直接原因为鼻腔内部血管充盈、张力下降和血浆的渗漏。但出于对母胎的保护和伦理约束，无法进行有创的标本采集，因此以上机制并没有充分的组织病理学依据，这一设想只能在后续的基础研究中进行。

4 讨论与小结

迄今为止所有的证据均表明，妊娠鼻炎(PR)不管从病程、激素水平还是免疫环境变化角度来讲，都支持其为自限性疾病。在诊断明确的情况下，治疗只需针对症状进行有效控制即可，不必过分干预。目前为止，PR并没有最安全的特效治疗手段，妊娠期为妇女最特殊的时期，不仅事涉母体，更易祸及胎儿，导致畸形或功能缺陷，母胎安全显得尤其重要，加大了研究的难度。在临床治疗中需特别谨慎，轻、中度症状患者，可不予药物治疗，鼓励患者平日多活动，或用按摩、鼻腔盐水清洗之法，以减轻鼻塞程度[33]；重度患者，在确保母胎安全基础上参考AR的治疗指南，首选透明质酸钠滴鼻液等安全的局部外用药[34]，再综合比较表观风险/受益比，给予口服相对较安全的药物[35]。