IGF-1对心血管功能的影响

周沫，任伟

(重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 400010)

1 研究背景

生长激素(GH)过量和GH缺乏都与心血管疾病发病率和死亡率的增加有关，表明GH和/或胰岛素样生长因子-I(IGF-1)的过量或不足都对心血管系统有害。实验研究表明，除了调节出生后的纵向生长外，IGF-1还能维持成年期的脑功能、心血管功能和代谢指标[1]。循环中的IGF-1主要来源于肝脏，并随着年龄逐渐下降。

肢端肥大症是由于慢性生长激素/胰岛素样生长因子-1过多，在大多数患者中垂体腺瘤为其主要病因。生长激素过量的全身并发症包括特殊的肢端肥大症心肌病，其典型特征是同向双心室肥大和舒张功能损害。长期舒张功能不全可导致收缩功能受损，最终导致心衰[2]。有研究表明在成功治疗肢端肥大症后，舒张功能可以改善甚至逆转，这种改变主要出现在活动期短的年轻受试者中[3]。而GH/IGF-1的缺乏也会导致心脏结构的改变，常表现为心肌厚度的减少和心室扩大，这主要会导致心脏收缩功能下降，心肌肌力减弱，最终的结局仍然是走向心衰。

心肌和血管内皮细胞表达GH或IGF-1受体，可通过增加肌肉特异性基因表达、氨基酸摄取、蛋白质合成和心肌细胞大小来调节心脏的生长和代谢。特别是，IGF-1促进心肌细胞生长，抑制心肌细胞凋亡，防止心肌细胞丢失和有利于心肌肥大[4]。本文综述了生长激素过量(主要表现为肢端肥大症)的临床后果、成人生长激素缺乏症(GHD)对心血管系统的影响以及胰岛素样生长因子-1在治疗方面的应用。

2 IGF-1的生理特性和作用

胰岛素样生长因子1(IGF-1)是一个7.6kda的多肽，由70个氨基酸组成，与前胰岛素同源性为50%。IGF-1主要经垂体分泌的生长激素刺激后，由肝脏合成和分泌(占循环中的75%)，其他组织也产生IGF-1，它在局部充当自分泌和旁分泌作用。IGF-1在许多器官中表现出不同的作用，并参与多种疾病的发展。特别是在心脏，IGF-1调节多种细胞活动，包括心肌细胞增殖、分化、代谢、肥大和抗凋亡。胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)对IGF-1有强烈的调节作用，可使IGF-1的半衰期从几分钟延长到几小时，最常见的是与IGFBP-3形成异三聚体复合物，且循环中IGFBP-3是最多。IGF-1:IGFBP-3的比值被认为能反映个体IGF-1的活性，是预测心力衰竭临床结局的一个有价值的工具[5]。

3 IGF-1在心脏的信号通路

IGF-1受体有两个胞外α亚基和两个跨膜β亚基。当胰岛素样生长因子-1与IGF-1受体结合，与普通受体酪氨酸激酶类似，β亚基磷酸化，导致一系列分子进一步磷酸化以吸引底物的依次活化[6-8]。激活Ras/Raf通路，导致细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化，磷酸化的ERK进入细胞核内控制基因的表达，从而促进细胞周期的进展、分化和基因转录。Akt通路，激活4EBP1，导致细胞生长(肥大)和存活(凋亡抑制)。Akt也可磷酸化和灭活凋亡前蛋白Bad，从而抑制细胞凋亡[9-10]。 有针对大鼠的研究发现，IGF-1可通过心肌线粒体Bcl-Xl表达的上调、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)转导的存活信号以及促凋亡Bax蛋白表达反应的下调表现出有效的抗细胞凋亡特性[11-12]。还有非经典的G蛋白通路，介导PLC的激活，PLC水解PIP2形成肌醇1,4,5三磷酸(InsP3)，InsP3激活位于内质网的InsP3受体(ER)/核膜Ca2+，使细胞核和细胞质中Ca2+增加。促进线粒体Ca2+摄取，增加线粒体的代谢和对呼吸的利用，促进ATP的合成和O2利用效率，进一步阻止细胞凋亡和调节自噬。Wang等针对小鼠的研究发现，IGF-1增强与老化相关的抗凋亡蛋白Bax、Bcl2和X连锁凋亡抑制蛋白的表达有关[13]。Cheng等针对人体的研究发现抗凋亡蛋白Bcl2可保护心肌细胞免受年龄相关性缺血再灌注损伤的影响[14]。此外，Fernández等针对人的心肌细胞研究还发现，IGF-1可降低心肌细胞中乳酸脱氢酶的释放和脂质过氧化丙二醛生成，激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白，使促凋亡因子磷酸化，从而抑制心肌细胞凋亡[15]。

4 高水平的IGF-1对心血管功能的影响

根据最近一项为期20年的随访研究[16]，肢端肥大症患者的死亡原因从主要是心血管疾病转变为主要是癌症相关死亡。但是心血管疾病仍然是肢端肥大症最常见的共病，也是最重要的死亡原因之一。临床上典型的生长激素和IGF-1分泌过多，在早期会引起肢端肥大症心肌病，主要特点是双心室肥大。肢端肥大症心肌病的自然史包括三个步骤：(1)在早期，主要是在病程短的年轻患者中，最初的心肌肥大、心率加快和收缩输出增加共同构成了高动力综合征；(2)在中期，肥大更为明显，并在运动过程中出现舒张功能紊乱和收缩功能不足的症状；(3)在疾病未予治疗的末期，心室扩张、收缩和舒张功能受损最终导致心力衰竭[2]。在肢端肥大症，尽管存在许多促动脉粥样硬化的因素和合并症，如高血压，糖尿病，睡眠呼吸暂停低通气综合征，但关于肢端肥大症中动脉粥样硬化的发病率尚不清楚。事实上，一些研究报告了颈动脉内膜中层厚度(IMT)的增加[17-19]，而其他作者则显示了动脉疾病的患病率与对照组相当[20]，甚至在疾病控制后并未见心脏结构和血管硬度有所差异[21]。这其中IGF-1可能起到双重作用：(1)促进动脉粥样硬化形成，促进血管平滑肌细胞增殖，巨噬细胞的迁移和活化；(2)通过内皮祖细胞来保护、促进斑块稳定性，以及平滑肌细胞的存活和内皮的修复。Otsuki M等人通过测量肢端肥大症患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)中发现，无动脉粥样硬化改变者血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)浓度明显高于有动脉粥样硬化改变者(P<0.01)，高血压患病率明显低于有动脉粥样硬化改变者(P<0.05)[22]。这也证明了高IGF-1有内皮保护作用。还有一些研究表明肢端肥大症与冠心病有较低的风险。心肌肥厚和纤维化被认为是肢端肥大症心肌病的典型病理特征，在90%和50%-75%的患者中有报道，尽管冠状动脉受累并非罕见。在一项研究中，只观察到适量的主动脉粥样硬化，冠状动脉是“通畅”的[23]；相反，在一小部分患者中，有一半的患者冠状动脉明显受累。27例肢端肥大症尸检患者中，11%有明显的冠状动脉疾病，15%有陈旧性心肌梗死，24%有明显的腹主动脉粥样硬化(20例)。但是Daniel Carlzon等人的研究表明高血清IGF-1和低血清IGF-1对老年人的心血管疾病呈U型相关，血清IGF-1浓度低和高的受试者与中等水平的受试者相比，心血管疾病(CVD)事件发生率更高，提出高血清IGF-1明显与冠心病事件风险增加相关，而与心脑血管(CBV)事件风险无统计学相关性[24]。

国内外许多研究已发现，尽早GH/IGF-1的正常化能改善甚至逆转肢端肥大症患者心脏及代谢病变，因此尽早评估肢端肥大症患者心血管风险是改善预后的重要措施。

5 低水平的IGF-1对心血管功能的影响

心脏也是生长激素和胰岛素样生长因子-I缺乏的靶点，这通常会导致心脏形态的显著改变，特别是心脏大小，主要是心肌厚度的减少和心室扩大，这与生长激素和胰岛素样生长因子-1过量相反，但同样伴随着心脏功能的进行性损害。在以前的一些研究中，低水平的IGF-1与缺血性心脏病(IHD)、急性冠脉综合征、心肌梗死(MI)和中风的风险增加相关。Ramachandran S.等人的前瞻性研究中，对既往无心力衰竭病史的717名老年人进行了为期5年的随访，结果发现在校正了已知的心力衰竭风险因素后，胰岛素样生长因子-1每增加一个标准差，充血性心力衰竭的危险性降低27%，血清IGF-1水平在140g/L以上的受试者比血清IGF-1水平低于140g/L的受试者患充血性心力衰竭的风险低51%[25]。Laughlin等人报告了老年人群中IGF-1浓度每降低38%，死于缺血性心脏病的相对风险增加[26]。Juul等人进行的一项相对较大的(231例和374例对照)丹麦病例对照研究(包括男性和女性，平均年龄54岁)表明，血清IGF-1水平较低的受试者发生缺血性心脏病事件的风险增加[27]。在一项纳入了757名无中风老年人的10年随访研究中发现，在校正了年龄、性别和潜在的混杂因素后，IGF-1水平升高与缺血性卒中发病风险降低相关，IGF-1水平最低部分的受试者发生缺血性卒中的风险与最高部分的相比增加了2.3倍(95%可信区间1.09-5.06；P=0.03)[28]。成人生长激素缺乏症(GHD)一直被发现与血管内皮功能障碍和早期动脉粥样硬化有关。与IGF-1水平正常的GHD者相比，只有IGF-1水平低于正常范围的患者出现颈总动脉内膜-中层厚度增加和颈总动脉清晰的动脉粥样硬化斑块[29]。这可能与IGF-1在内皮细胞方面发挥的重要作用有关：它在内皮细胞上具有高亲和力的结合位点，并可增加一氧化氮(NO)的产生。NO活性降低与动脉舒张功能受损、血小板聚集性增加和内膜增厚有关。GHD患者确实发现有NO生成减少，这与外周阻力增加和心输出量减少有关，在GH替代治疗后被发现有所改善。因此，GHD可能通过低IGF-1水平间接对内皮细胞产生负面影响。

6 IGF-1对心血管疾病的治疗作用

IGF-1在细胞再生中的作用在其他器官中有广泛的描述，如骨骼肌、骨骼和大脑。然而，对于心脏来说，证据却更加难以捉摸，目前有不同的研究报道。哺乳动物的心肌细胞被认为在出生后不久就会停止复制。随后心脏的生长是由心肌细胞肥大引起，而不是增生。然而，新的证据表明，心肌细胞仍可能有持续性地循环更新。在人类中，通过回顾性同位素定位研究对心肌细胞核碳14含量的测量，确定了心肌细胞每年大约1.5%的周转率。基于此，很多学者正在研究如何改善已经存在不可逆损伤的心肌方法。但是目前大多数心脏治疗的再生方法都涉及到将体外扩增的干细胞移植到梗死心肌中，包括胚胎干细胞、诱导多能干细胞、骨髓源性干细胞或心脏祖细胞。尽管这些研究中的一些已经报道了心脏功能的改善，但大量数据表明，移植细胞在梗死的心肌中存活率极低，并不能达到想象中的治疗效果。而胰岛素样生长因子-1能调节多种细胞活动，包括新陈代谢、凋亡、自噬、衰老和生长，特别在心脏有独特的改善作用[4]。IGF-1在心血管系统中的有益作用引起了人们开发基于IGF-1的心血管疾病治疗新方法的兴趣。但是慢性全身性IGF-1治疗的安全性值得怀疑，因为它会促进严重的副作用，例如增加癌症的风险[30]。为了避免这些问题，一些研究人员选择性地在心脏中过度表达IGF-1和IGF-1R[31]。骨髓间充质干细胞(BMSC)移植是治疗缺血性心脏病的一种有前途的方法。据报道，由于缺血区微环境恶劣，血流不足，组织缺氧，代谢废物堆积，大多数植入的骨髓间充质干细胞在移植后3天内丧失了生存能力。Mingzhuo Lin等人用慢病毒构建高表达胰岛素样生长因子-1(BMSCs-IGF-1)，以空载体(BMSCs-NC)的BMSCs为对照，在缺氧条件下进行培养。发现心肌梗死的大鼠移植BMSCs-IGF-1后心肌梗死面积明显减小，提示过度表达的IGF-1可在缺氧诱导的心肌细胞凋亡中起到保护作用[32]。这其中的机制可能是IGF-1的过度表达通过AKT分泌的卷曲相关蛋白2(SFRP2)途径上调了总β-链蛋白和核β-链蛋白的表达，从而提高了细胞的存活率。Thomas Thum等人比较了健康中年男性(57.4±1.4)岁接受重组生长激素0.4mg/d治疗10天前后的内皮祖细胞数量和功能，以年轻和老年男性(27.5±0.9)岁和(74.1±0.9)岁为对照。发现中年受试者行GH治疗后提高了IGF-1水平从(126.0±7.2)ng/mL到(241.1±13.8)ng/mL；P<0.0001，增加了循环内皮祖细胞的增殖和迁移能力，这与年轻组相当[33]。提示了生长激素介导的IGF-1升高可改善年龄相关的内皮祖细胞功能障碍，可能降低衰老所致的动脉粥样硬化风险。此外，IGF-1的表达增加被认为通过抑制凋亡和激活存活途径对心肌细胞存活有积极影响。胰岛素样生长因子-1也促进肌束肥大，从而有利地影响心脏承受血流动力学压力的能力。在获得性和转基因心力衰竭模型中，胰岛素样生长因子-1的过度表达的益处一直被报道。与重塑无关，IGF-1具有正性肌力作用，可改善心肌收缩功能。心肌细胞局部表达IGF-1可保护心脏免受氧化应激，并促进心肌梗死后的功能恢复。心脏IGF-1的过度表达会减弱甚至阻止小鼠高脂饮食引起的收缩和代谢功能障碍[34]。而在Daniela Andrade等人的研究中仅一周的IGF-1治疗就能改善肥胖小鼠的代谢和生物特征，并逆转心肌病过程，从而确保改善组织微环境以提高心脏祖细胞的存活，而这些祖细胞能够在特定刺激下增殖和分化为心肌细胞，平滑肌细胞和内皮细胞，这可能是心脏再生的一种机制[35]。Andre Heinen，等人的研究证明急性心梗(AMI)后短期IGF-1治疗3天，在1周和4周后可见心功能改善。缺血区局部室壁运动改善，瘢痕缩小，梗死区及边缘区毛细血管密度增加，此外IGF-1在体内诱导骨髓来源巨噬细胞产生M2样的抗炎表型，并在AMI后第3天增加心脏组织中抗炎巨噬细胞的数量[36]。总之，基于IGF-1的心脏特殊疗法未来可能成为预防心血管疾病的有力工具，这一证据仍然支持这样一种观点。虽然所有这些机制都可能是有效的，但还不完全清楚是否有任何特定的IGF-1的心肌保护作用占主导地位。

7 小结

众多研究表明，IGF-1过量或缺乏均会对心脏产生慢性损伤，但在将IGF-1正常化后，部分结构的改变可以得到逆转。尽早评估肢端肥大症或生长激素缺乏症患者心血管风险是改善预后的重要措施，探究心血管风险血清标志物在肢端肥大症患者中是否有统计学意义上的改变，可能会对临床上指导其治疗及预后有一定的帮助。IGF-1可通过抑制炎症反应过程，抑制心肌细胞凋亡等机制，改善心脏收缩功能障碍。针对IGF-1对心血管系统产生的有益作用，研究IGF-1在心血管损伤化中的作用和其他可能的机制，并借助于外源性IGF-1的靶向治疗来延缓或逆转心血管损伤后结构和功能的相关变化，选择性的高表达IGF-1也许能获得额外的心脏收益。