脑白质变性与阿尔茨海默病相关性的研究进展

侯永兰 朱爱琴

AD是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆最常见的类型，约占痴呆病例的70%[1]。目前对AD的发病机制、早期诊断和治疗仍未取得理想进展，关于AD的发病机制主要有以下几种学说：β-淀粉样蛋白(Aβ)毒性学说、tau蛋白过度磷酸化学说、炎症学说、氧化应激、线粒体功能障碍学说等[2]。最新研究提示，AD病人脑中广泛存在微血管病变，主要包含脑白质病变( white matter lesions，WMLs)、脑淀粉样血管病变、脑内微出血、腔隙性脑梗死、血-脑脊液屏障的破坏等[3]。WMLs的存在可能是轻度认知障碍( mild cognitive impairment，MCI)进展为AD的危险因素[4]，白质( white matter，WM)微结构改变被认为是神经退行性疾病早期诊断的一个潜在的附加生物标记物，但具体影响机制尚不清楚，本文就WMLs与AD相关性作一综述。

1 WMLs概述

WMLs又称为脑白质高信号(white matter hyperintensity， WMH)、脑白质疏松(leukoaraiosis， LA)，其属于脑小血管病变(cerebral small vessel lesion，CSVD)的一种。根据发病部位不同，参照Fazekas评分，WMLs可分为脑室旁白质病变(periventricular lesions，PVLs)和皮质下深部白质病变(deep white matter lesions，DWMLs)的弥漫性斑点状或斑片状改变，CT表现为低密度，MRI在T1加权像表现为偏低信号、液体衰减反转恢复序列，T2加权像表现为斑点状或斑片状脑白质高信号。WMLs常见于正常衰老、存在血管危险因素、AD和血管性痴呆病人中， 目前病因不明确， 临床表现复杂多样，人们普遍认为，WMLs与认知能力下降、抑郁、步态紊乱和跌倒、卒中风险增加相关。

2 WMLs的病因

年龄增长被普遍认为是WMLs发展最重要的危险因素，随着年龄的增长，WMLs的患病率也随之升高，因此WMLs又常被称为 “年龄相关性白质病变”。然而，目前尚不清楚WMLs在什么年龄段开始发展。大多数研究表明，WMLs至少在50～65岁以后出现， 65岁以后，随年龄增加患病率增加[5]，WMLs病变体积随年龄增长而增大，而且变得越来越普遍和严重。关于性别与WMLs患病率之间关系的研究显示了相互矛盾的结果。有些人发现女性LA的患病率有上升的趋势[6]，但另有研究发现男性患病风险更高[7]。

流行病学资料表明,高血压是CSVD的主要危险因素，尤其与WMLs的发生密切相关。血压增高导致内皮细胞受损，使血浆蛋白漏入血管壁，管壁发生透明变性和纤维化，造成血管壁增厚、管腔变窄、血流减少，可导致腔隙性脑梗死及大脑深部白质的缺血性脱髓鞘。SPRINT研究小组发现在高血压病人中，将SBP控制在<120 mmHg与<140 mmHg相比，白质病变体积增加较小[8]。Lucatelli等[9]研究发现WMLs的体积和数目与糖尿病显著相关，糖尿病病人有更多的全脑和皮质下脑萎缩、更大体积的WMLs，这可能与长期血糖升高导致大中动脉粥样硬化，脑局部发生低灌注有关。高同型半胱氨酸血症是重度 WMLs的危险因素，研究发现，同型半胱氨酸还可通过抑制血管新生而促进WMLs的形成[10]。

以往的遗传研究表明，WMLs的遗传力高达80%，一项多民族全基因组关联研究确定了4个新的基因位点( Chr10q24、Chr2p21、Chr2p16和Chr1q22)与WMLs发生有关[11]。 研究还发现血管紧张素转换酶(ACE)或载脂蛋白A、血管紧张素原、载脂蛋白E、甲基戊烯醇酯还原酶等基因多态性与WMLs有关[12]。

3 WMLs的病理机制

从解剖学角度来看,半卵圆中心和脑室周围区域的血液供应来自长的穿孔支小动脉，很少有侧支代偿，因此，这些区域被认为是分水岭区域，发生低灌注时该区域容易发生缺血性改变，重复的缺血、缺氧可引起炎症反应，导致蛋白酶和自由基生成， 顺向分解髓磷脂，产生 WMLs并不断扩散[13]。弥漫性细动脉硬化引起的慢性缺血可能与WMLs的存在有关。 血脑屏障位于内皮层，能阻挡病原微生物及其代谢产物从血流进入脑组织或脑脊液，血脑屏障功能障碍导致血管“渗漏”，是多种炎症性和退行性脑疾病的特征，包括多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、脑疟疾、HIV脑炎和AD[14]。脑白质缺血缺氧性继发炎症反应与氧化应激是引起WMLs发生发展的重要机制之一。炎症反应的特点是白质内星形胶质细胞和小胶质细胞反应性增生并释放炎症因子，导致相关轴突退化、脱髓鞘，破坏白质完整性。 Huang等[15]首次提供了中国人群中WMLs的全基因组DNA甲基化分析，揭示了 WMLs的发生和发展与 DNA的广泛甲基化有关。研究发现细胞凋亡可能在WML的发病机制中起一定作用。 Simpson等[16]采用RNA微阵列和路径分析技术提取WMLs和无WMLs脑组织 RNA发现，凋亡相关基因 caspase-2和组织蛋白酶B在深部皮质下病变(deep subcortical lesions， DSCL)中的表达较正常WM组织增加，DSCL的细胞周期基因较正常WM组织降低，其可能导致髓鞘降解、细胞外基质破坏和血脑屏障破坏。

4 WMLs的诊断

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在磁共振扩散加权成像基础上发展起来的成像技术，可定量分析水分子在不同方向上扩散的各向异性，从而观察组织的细微结构，无创性提供更多常规MRI无法获得的诸如人体组织微观结构、神经纤维走向及受损情况、膜渗透性等方面的信息。常见的定量测量方法是分数各向异性(fractional anisotropy，FA)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)，它们提供了关于体内WM微结构的信息。FA是一种各向异性水扩散的度量，反映了WM扩散域内细胞结构的方向性程度，其范围为0～1，取值越大表示各向异性越大，组织排列越紧密规则；其值越小表明各向异性越小，组织排列规则越差。MD为非共线方向的平均扩散率，增大表示水扩散的增加。在受损的WM中，由于轴突壁的破裂和液体的堆积，可导致MD增加FA下降[17]。一项纵向研究表明，DTI对WM超微结构的年龄相关变化很敏感，在较短的时间内(2年)可以检测到DTI参数的变化[18]。此外，在对CSVD中/重度WMH和腔隙性脑梗死病人DTI研究中发现，WM和WMH的FA降低，MD增加，表明WM的组成和完整性下降[19]。

5 WMLs与AD的相关性

WM纤维束决定信号的传导速度，负责传输和控制信号，认知功能的实现依赖WM纤维束对神经信号的有效传导能力。有研究发现MRI中观察到的 WMLs数量随AD的进展而增加，高达89%的病例发现了 WMH，其严重程度高于非痴呆老年人[20]，WMLs体积与整体认知评分呈显著负相关[21]，提示WMLs与整体认知功能下降有关。而 Vibha等[22]发现 WMLs对总体认知功能的影响较小，只有WMLs严重到一定程度导致脑体积缩小才会引起临床上可发现的认知功能减退。一项系统回顾性研究表明，WMH增加痴呆和AD的风险，WMH的存在可能增加个体进展为MCI或认知测试成绩下降的风险，与整体认知能力以及执行功能和处理速度的快速下降有关，可能的机制是皮层下神经网络直接受损，执行功能下降(被认为依赖于穿过WM的皮质下回路)[23]。

关于不同脑区的 WMLs与认知障碍间的关系存在争议。一项长达13年的研究对104名认知正常的男性和女性随访并进行3次MRI扫描发现， DWMLs与认知功能减退有关，可能是DWMLs破坏短连接，从而损害由特定脑区支持的认知功能[24]。更多的研究发现，与 DWMLs相比，PVLs会破坏与空间上较远的皮层区域的较长连接，从而可能导致多个领域的认知能力下降(记忆和执行/处理速度两个领域)[25]。颞区WMLs聚集的模式可以识别出 MCI或AD风险增加的个体，额叶(特别是前额叶和背外侧) WMLs体积与执行和记忆功能降低有关，顶叶和枕叶WMLs体积的增加与处理速度得分降低相关[26-27]。有研究通过多元线性回归分析，室周WM的WMH体积对控制性口语联想和颜色Stroop测验表现有很强的预测作用。顶枕叶和室周WM区域的WMH的范围和分布，与疾病严重程度和认知能力下降有关[28]。

对于WMLs病人WM纤维束与AD之间的研究尚未形成统一定论。一方面因为WM纤维束与MCI和AD全脑体素研究很少，另一方面认知单元构成比较复杂,通常需要多个脑功能区的相互配合。DTI的应用揭示了AD早期和MCI病人的微观结构变化和各向异性降低。对AD的DTI研究表明，胼胝体、扣带、穹窿、钩状束、上下纵行束等后脑区参与了早期的神经退行性变[29]，而MCI病人边缘和连合束的WM改变似乎是评估AD进展的重要标志[30]。关于WM损伤主要累及胼胝体是AD中最一致的发现之一，而关于胼胝体具体位置的证据存在矛盾[31-32]。

高原具有低氧、低气压、高寒、辐射、风速大、昼夜温差大等特点，动物和人体研究发现，长期处于低氧环境中的人，大脑可出现记忆、学习等认知功能损害，高海拔地区老年AD的发病率与内地相比明显升高，提示了环境因素对AD的发病有重要的影响[34]。即使从高海拔地区返回海平面后，神经心理缺陷也可能持续存在。研究发现WM中最丰富的细胞类型少突胶质细胞对缺氧的影响高度敏感，持续的缺氧会选择性地杀死少突胶质细胞，导致脱髓鞘。少突胶质细胞可能在缺氧条件下通过瞬间受体电位离子通道(TRPA1)导致细胞内钙的致死性H+门控增加而死亡[35]。慢性缺氧可能上调蛋白激酶，包括糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和细胞周期依赖性激酶5(CDK5)，抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)导致tau蛋白磷酸化增强[36]。缺氧情况下，与Aβ清除相关的酶如中性化链内切酶(NEP)、胰岛素降解酶(IDE)、内皮素转化酶(ECE)等活性下降[37]，Aβ经酶代谢清除减少，过多的Aβ可通过氧自由基代谢、细胞调亡等作用产生神经毒性导致 WMLs加重。另外，慢性缺氧状态下机体交感系统激活，氧化应激、炎症及神经体液改变，慢性弥漫性皮层下缺血、缺氧使脑细胞线粒体代谢紊乱和葡萄糖代谢减低，使胶质细胞脱髓鞘、轴索缺失，破坏了大脑皮质与皮质下的纤维联系，从而导致认知功能减退[38]。

综上所述， 尽管WMLs与 AD之间的具体发病机制仍不清楚，通过WMLs检查可能有助于识别 AD或认知能力下降的风险人群，针对相关危险因素采取行动控制可能使他们从早期干预中受益并减缓疾病的进展。