碳酸镧影响高磷血管钙化的相关研究进展

李丹阳，许晨，史国辉

（1.华北理工大学，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属医院肾内科，河北 唐山 063000）

0 引言

慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）存在于任何慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），基本存在肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降。国内外关于CKD流行病学调查示，我国乃至全球患病率每年均呈上升，有研究通过对我国人口按全国、省、市及社区及特殊人群调查，发现省、市、社区筛查均高于全国，尤其某些特殊人群患病率明显高于全国[1]。高血压肾病、糖尿病肾病、原发或继发肾小球肾炎、肾间质疾病、肾血管疾病及遗传性肾病等各种原因导致的CRF 起初可表现为无明显症状体征的GFR 下降，不行任何干预一步步进展，可出现水、电解质及酸碱失衡，蛋白质、糖脂类及维生素等代谢紊乱，从而直接或间接导致心血管、呼吸、消化、血液、内分泌及骨骼等各大系统病变。其中心肾归属循环，CRF 合并心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）病死率极高，每增加5% 风险率，可表示GFR 降低10mL/（min·1.73m2）或肌酐增加8.84μmol/L[2]。风险标志血管钙化（vascular calcification，VC）属血管病变，机制繁多含促表达因子增多、抑制因子降低，但钙磷调节异常--高磷血症是众多诱因中极重要一部分，近似见于每位CRF 患者，且途径各异，可由直接途径发挥作用，与存在间接途径或作用加重钙化。目前存在各种通过降低慢性肾衰竭患者的高血磷从而减缓甚至减轻血管钙化程度的各种方法，但是仅仅通过限制日常饮食中磷元素的摄取、增加单次透析的时间或增加透析次数，均不能更加有效、充分的发挥降低血磷的作用，故降磷药物的应用，发挥着锦上添花的重要作用。而且，在各种降磷药物中，传统含铝的结合剂可导致中毒已经不常规应用；经典的碳酸钙经部分研究证明存在升高血钙隐患，甚至可能加重其他钙化；所以，相比较于以上药物，碳酸镧药物作为一种新型的不含钙的磷结合剂受到越来越多的关注。

1 血管钙化

血管钙化（VC）可调控的钙磷沉积，是多因素诱导内皮和平滑肌细胞转分化为骨样/软骨细胞[3]。钙化一方面发生在瓣膜，可以造成瓣膜的狭窄，此过程炎症主要有关，可在瓣叶或瓣环。除了观察到在心脏瓣膜病、钙化防御过程和特发性动脉钙化中的不适当生物矿化的破坏性影响外，钙化还可在血管内层即内膜，增加斑块不稳定性，故VC 被认为是动脉粥样硬化斑块负荷代表，提升心梗风险，同时增加管壁硬度，是动脉血管顺应性丧失、收缩压与舒张压差值增加主要原因，引发动脉扩张性受损，后负荷升高可致左室肥大。另外，还有Mönckeberg＇s 硬化，即中层，除高血糖疾病、老化诱发，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）最常见，不容小觑。终末期患者出现尿毒症，其尸检可存在至少20 μg/mg 的钙化水平[4]。

VC 的发生与心血管方面疾病的死亡率呈现出极高相关性。有三高：高血糖、高血压、高血脂；尿毒症及其并发症，后者是最特别的危险存在[5]。终末期肾衰患者会出现钙磷平衡紊乱，其中最重要且很常见的是高磷血症，经多种途径直接或间接促进血管中膜钙化，并最终发展成严重且难治愈的心血管事件。血管钙化过程包含成骨相关及抑制相关因子，前者上调和/或后者下调均可导致甚至加重VC。更重要的还有是肾衰致高磷。

2 高磷血症通过各种途径促进血管钙化

肾功能损伤，GFR 降低，为慢肾衰常见，当将至约三分之一时[6]，血清中磷排不出去。故高磷血症在ESRD 患者中普遍存在，达30%～60%以上终末期患者反复遭受高磷血症及其引发其他症状的困扰，与ESRD 患者全因死亡率和CVD 死亡率显着相关。CKD 高血磷可看为主要原因，引起骨骼代谢异常、血管组织矿化钙化[7]，还被视为主要危险因素，关乎VC及CVD 死亡。高磷出现于几乎每位终末期肾衰患者，也可是钙磷产物高，促进钙化可直接作用，可通过因子间接发挥。

2.1 高磷血症直接促进血管钙化

依据多项体外研究结果显示，血磷浓度越高，刺激VSMC钙化范围及程度越广。VSMC 表型成骨化可被高磷直接诱导，氧化应激、炎症的几条信号通路共同作用为主要相关。活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）代表氧化应激，可来源多和或去路少。而且，ROS 促炎，炎症辅助氧化，相互循环。

血管内高磷可通过氧化应激导致血管钙化，多项研究表示这一过程与成骨分化转录因子-Runx 相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）关系紧密。ROS 产生可因为血清内磷多，可特异性促进Runx2 分泌，ALP、I 型胶原和骨钙素等骨标记物，又被Runx2 加强表达，或激活标志物启动子，最终调节表型像骨组织一样变化[8]。因此，Runx2 至关重要。

另有研究发现，核转录因子-κB（NF-κB）信号进一步被存在于肾小管上皮及内皮感受高磷的Toll 样受体（TLR4）激活显著增加钙沉积。一方面NF-κB 诱导成骨相关因子，如增加肌节同源框基因2（sh homeobox 2，MSX2）表达，随即刺激增加核心结合因子α-1（core binding factor alpha 1，CBFA1）出现，也就是在成骨样细胞转化的最早期，同时还参与骨基质表达及后期矿化，在血管钙化过程中起关键的决定性作用的Runx2[9-10]。另一方面机制与白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症相关因子有关，炎症反应可受NF-κB 高幅刺激进展，进而促进血管壁各种像骨转变[11]。而NF-κB 激活发挥上述作用，通过髓样分化蛋白(MyD88)途径与TLR4 密切相关[12]。

2.2 高磷血症间接促进血管钙化

主要是成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23），它被甲状旁腺产生的激素PTH、1,25(OH)2-维生素D、和血清磷调整，其减少或抵抗间接促钙化[13]。FGF2 可减少钠-磷酸转运体，促磷排除体外[13]。但ESRD 患者血磷排除障碍出现蓄积，FGF23 反馈性升高，甲状旁腺细胞产生抵抗并逐渐增生，合并继发性甲状旁腺功能亢进，释放PTH 增加，高水平PTH 导致重吸收过度，进一步抑制维生素D 的合成，影响成骨细胞分化和骨代谢。同时肾脏、甲旁腺的跨膜蛋白Klotho，帮忙增加亲和力[14]，介导FGF-23 在调节Pi 和Ca水平中的功能作用，其因肾衰下降，排磷也部分出现障碍[15]。

3 慢性肾衰竭血管钙化治疗

血磷高主要与摄取多、在空肠吸收多，肾脏清除少有关，其主要来自动植物、食品添加剂等。

3.1 限磷摄入

控制磷摄入作为治疗的起始步骤至关重要，建议摄入800～1000mg/d。可依据磷来源制定饮食计划，一方面要减少动植物蛋白中的有机磷，比如豆类、坚果等植物包含不易吸收植物酸，肉、蛋、奶制品等动物蛋白富含可吸收磷；另一方面是无机磷摄入，它方便机体几乎全吸收，多存于市面加工食品[16]。尤其，要严格避免加工食品，其危害远超于动植物，并且可选择合适烹饪方式。

3.2 透析充分

一般传统透析方案为每周3 次，每次约4h，可不充分的清除大概900mg 的磷，因为缓慢排到胞外[6]。临床观察表明持续性不卧床腹膜透析控制血磷的效果优于传统方式，因此建议增加透析频率以及每次的透析时间，来更有效地清除血磷，比如使用每周6～7 次夜间8h 透析，以及增加普通透析频率甚至达到每日透析的方法，但上述方法实施起来受到身体、心理、经济等多因素的限制。

3.3 磷结合剂应用

3.3.1 含钙磷结合剂

慢肾衰中至末期患者单限磷饮食或联合透析治疗后，但血磷仍控制不佳，可考虑应用含钙磷结合剂。含钙磷结合剂最常见为碳酸钙，本身可以引起钙蓄积，故血钙偏高患者再次应用，其发挥的作用不仅仅降低血磷，同时会增加高钙血症发作率，并更大程度抑制血清甲状旁腺激素 (PTH) 水平，长期治疗可能发生钙超载导致转移性钙化等副作用，及增加肾钙化发生率。除上述高钙、低PTH 外，低周转率无动力骨也应选用不含钙药剂，应用时建议用量不超2000mg/d[17]。

3.3.2 不含钙磷结合剂

含铝的结合剂，长期用可蓄积中毒，影响组织代谢如骨、神经[18]。含钙制品又在上述情况不可用，故研发新型无钙无铝磷拟合剂，熟知投入临床的有碳酸司维拉姆、碳酸镧等。新型产品不仅仅粘合能力高于碳酸钙，最有意义的是无钙，不超负荷至VC[19]。应用原则包含与餐同服、小剂量起始、依据进食物含磷量适当调整、定期检测血清钙磷。

碳酸镧是一种不含铝的非钙磷酸盐粘合剂，通常以咀嚼片、粉末的形式口服，只有极少量的胃肠道吸收，从而降低组织累积和全身药物相互作用的风险。它更喜酸环境，方便解体释出镧去结合磷盐，因为复合物不溶，全代谢排出体外[20]。其他组织极少镧残留，不会被利用，只少量在肝细胞内检测，已证明长期使用没有毒性，大概率不会影响成骨细胞[21]。临床研究表明，碳酸镧治疗高磷血症有效且耐受性良好，比起单纯血透患者联合应用碳酸镧者生存率更高。首先碳酸镧有更明显的优势通过降血磷同时减少钙负荷，减弱VC 进展，降低心血管发病率和死亡率；其次，它与增加患者机体营养功能有关，药物同餐进食减少其中磷吸收，因蛋白质略高含磷，故可些许放宽蛋白选择及摄入，维持机能平稳[22]。与含钙剂相比，不升高血钙，不加重出现转移骨化；又因碳酸镧自带呈碱性优势可改善内环境，对抗调节代酸的机体，胜过司维拉姆[21]。因此可以看出，碳酸应用镧对ESRD 高磷血症进行治疗，可更加安全有效地控制血磷水平，从而降低患者死亡风险。

4 展望

在CRF 患者尤其达到终末期合并高磷血症者更易发生，且高磷可被认为是CKD 患者发生VC，进一步发生心血管事件和死亡率的最重要的独立危险因素，其中诱导机制千变万化，值得继续探索指导治疗。现如今最经典的降磷治疗方案有限制摄入、充分透析、磷结合剂应用，除此之外，调控胃肠道磷吸收的方案探究较少。食物中磷可被动入血，靠磷酸盐扩散，还能主动运进，依靠Npt2b 共转运体[22]，某项研究表明烟酰胺或许调节后者降磷[23]，故针对肠道磷酸盐转运的关键调控途径可能为CKD 患者提供新的治疗方法，期待后者进一步研究。