月经过少患者子宫内膜容受性的诊治进展

窦永灵，刘娜，李晓红

（1.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆医科大学附属第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；3.昌吉州中医院，新疆 昌吉州 831100）

1 祖国医学论月经过少

祖国医学中，月经过少是指月经周期正常，经量明显少于平时正常经量的1/2，或少于20mL，或行经时间不足2d，甚或点滴即净者[1]。王叔和在《脉经·平妊娠胎动血分水分吐下腹痛证》中就记载过“经水少”，并认为其病机为“亡其津液”。《傅青主女科》:“经水出诸肾，经原非血,乃天一之水,出自肾中”。《医学正传》:“月经全借肾水施化,肾气既乏,则经血自以干涸,渐而至于闭塞不通。”肾是月经产生的根本,肾气盛则肾精充沛，任通冲盛，月经来潮。当代医家多认为月经过少的主要病机是肾虚[2]。夏桂成教授提出了“心-肾-子宫轴”学说，此轴以肾为主，心肾相交，水火既济，胞宫接续，心肾一体；而经水的多少则是气血活动的结果，其实质是为心-肾-子宫轴功能所主导，心肾既济，精充水足，血海满盈，至期心气推动胞宫经水下泄[3]。段亚亭[4]认为月经过少以肾精不足，精血亏虚为本，兼气滞、夹痰、夹瘀，治以补虚泻实，自拟补血汤加减方，方药组成包括生晒参、黄芪、当归、熟地、黄精等中草药，取益肾填精、活血调经之效。耿开仪认为临床多见虚性疾病导致的月经过少，虚则补之，因此临证多补肾，兼补气血，调理冲任[5]。唐文婕等[6]采用中药口服并联合微波治疗仪的研究中，发现无论是改善子宫内膜容受性，还是从改善子宫内膜类型，联合疗法的效果都是最佳的。鲍严钟医师认为，调理月经和助孕保胎都应从肾入手，强调补肾的重要性，还提出肾虚血瘀是月经过少最多见的证型之一，王晨烨等[7]继承鲍老的思想，运用鲍氏自拟经验方改善评估子宫内膜容受性的相关指标的变化，以及后期获取随访妊娠率等，证明该经验方的补肾活血功效可以改善内膜容受性。杨玉婷[8]认为毓麟珠联合埋针治疗可以通过改善受试者卵巢功能、子宫动脉微循环等，来有效提高内膜容受性。邹晴燕等[9]认为月经过少不仅与子宫内膜损伤以及生殖轴功能失调有关，还和卵巢的机能相关，通过大补阴丸调补肾中元阴真阴来持续改善受试者的卵巢功能，充分发挥其滋阴补肾之功效，促排卵、增加子宫内膜厚度,达到使月经量增多的目的。治疗月经病的方法多种多样，部分研究者发明了中药内服联合艾灸外治疗法，在虞富珍等[10]看来，虚寒体质是妇科疾病中常见的一类体质，寒凝则血瘀，经血运行不畅常常会出现为月经量少，其自拟温肾暖宫汤，以求补肾助阳、调经通脉，中药内服配合穴位艾灸，内服疗其病因，可治本调经；联合艾灸则是“寒则热之”，热量携带药效透入肌肤，客温经通络、调理脏腑，是治标缓急；标本兼治可调节宫寒的状态，恢复阴阳平衡。

月经过少以肾虚、血瘀为主要病因病机，但临床也有不少因宫腔操作如人工流产术、诊断刮宫术等导致月经过少的患者，中医药治疗以补肾、活血、化瘀、调经为主，因人制宜，辨证论治，这对临床治疗具有指导意义[11]。正如罗元恺教授根据《素问·上古天真论》对生长、生殖、发育、衰老的一系列经典著述所提出的“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴一样，“下丘脑-垂体-卵巢”轴也是对女性月经生殖周期的解读，虽然提出的背景不同，但却遥相呼应，不谋而合。

2 现代医学论月经过少

月经过少在现代医学中并不是作为一个疾病存在的，而国内外西医文献研究中几乎未触及月经过少的相关知识，因此所能获得文献支持相对匮乏。在临床实践中月经过少只是一个临床症状，可见于多囊卵巢综合征、卵巢早衰、宫腔粘连等疾病中，对症治疗是主要治疗方法[12]。若不及时诊断并治疗，则可能会发展为闭经、反复流产、不孕等等疾病，且大多数患者由于心理负担和压力增大，焦虑、睡眠障碍也会随之而来。现代医学中，月经是子宫内膜的周期性剥脱引起的，主要受下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O 轴)的调控。研究表明月经过少还与子宫内膜血流缺乏相关，进而引起反复流产、不孕等。这也印证了调经、种子、安胎是密不可分的，并不矛盾的。近年来，随着辅助生殖技术（ART）的广泛应用，其需求高涨，但其周期平均妊娠率仅处于40%左右[13]。在妊娠过程中，胚胎种植成功的是相当关键的一步，此过程对于胚胎而言，能否种植成功，还有一个不容忽视的重要因素——子宫内膜容受性，它意味着子宫内膜对胚胎的接纳程度。子宫内膜容受性(endometrial receptivity，ER)是子宫内膜在“种植窗期”允许囊胚定位、黏附、穿透、植入并使胚胎着床、发育的能力。子宫内膜在每个月经周期都会由增殖期进入分泌期，其中仅存在一段短暂而特殊的时期可以允许胚胎植入，这个时期称之为“种植窗期”(Window of implantation，WOI)[14]。

3 国内外对子宫内膜容受性的研究

子宫内膜活检是评价子宫内膜容受性的金标准，但是鉴于其有创性目前并不在临床常规开展。目前对于子宫内膜的研究中采用的评估方法大多采用经阴道多普勒彩色超声检查，该检查也是兼具简便、易行、无创等各大优点，为国内外广大研究者的研究子宫内膜容受性的首选方法。经阴道二维彩超评价子宫内膜容受性主要包括对内膜厚度、子宫动脉阻力指数（RI）、子宫动脉搏动指数（PI）、子宫动脉收缩期峰值血流速度（PSV）、子宫内膜类形（Gonen 分型）、子宫内膜血流分型（Applebaum 分型），以及通过各项指标所得到的salle 评分等进行综合评价。而三维彩超主要时观察内膜容积、内膜下血流数据以及血流灌注等情况来评价容受性[15]。甚至是细小的血管血流情况也可以在三维超声中被检测，这有利于我们更完整的评估内膜血流情况[16]。在IVF-ET 治疗中，经阴道二维及三维超声可通过对患者子宫内膜容受性的检测预测患者妊娠结局，其中三维超声参数FI、VFI 的预测价值相对二维超声参数更高。刘耘利等[17]认为子宫螺旋动脉血供对子宫内膜容受性有重要作用，胚胎着床部位微环境的血流灌注的良好与否与子宫螺旋动脉血管丰富与否直接相关，而三维超声相对二维超声的预测价值也更高。胞饮突是子宫内膜容受性的形态学标志物，但其可操作性不高，在临床使用方面也就具有一定的局限性。而一项在我国湘雅医院进行并发表在NCBI 的研究中，虽然发现不孕患者中确实存在胞饮突的阻滞、减少和零表达，但这并不影响胞饮突成为子宫内膜容受性的可靠标志物。不过作者也表明胞饮突簇是成功怀孕的充分条件，而不是必要条件[18]。

3.1 国内研究现状

通过阅读文献发现，国内对于子宫内膜容受性的研究，大多会将它与月经过少、多囊卵巢综合征、宫腔粘连以及不孕症的辅助生殖技术联系到一起，进行研究。在西医西药治疗上，大多采用雌孕激素进行治疗，但长应用雌激素存在内膜增厚、恶变的风险，而且长期服用激素类药物对绝大多数人群来说依从性和顺应性欠佳，再者雌孕激素类药物疗法须定时服药，患者可能会出现漏服的情况，从而导致的异常子宫出血可能更会引起患者的恐慌和焦虑[19]。那么副作用相对较小的中医中药在治疗月经过少甚至月经病类疾病中，就不断地体现了其独特优势。我们中医药研究多针对不同疾病不同证型，有针对性地研究能改善某一疾病下某一证型所相关的影响子宫内膜容受性低下的治疗方案，辨证施治，即可同病异治，亦可异病同治。如申萌萌等[20]采用肖承悰教授自拟方剂“二补助育汤”对着床障碍小鼠子宫改善情况的研究发现，二补助育汤能提高胚胎种植窗期子宫内膜COX-2 和PPARδ 的表达,优化内膜容受性,利于胚胎植入。肖老认为肾气亏虚、心气不足、胞脉不畅,是子宫内膜容受性低下的主要病机，因此用二补助育汤可以“补肾气、通胞脉”。滋肾育胎丸具有调补脏腑气血等功能，谷风等[21]发现滋肾育胎丸可以促使毛细血管新生，加速子宫内膜增生分泌、增加月经量。刘颖等[22]发现补肾活血疗法可以多靶点、多途径的改善受试者内膜容受性，提高受孕率。黄镇乐等[23]对于辨体调质治疗有独到的见解，通过中医体质分型调查发现，阳虚质、血瘀质、阴虚质及气郁质四类体质较多见于子宫内膜容受性不良的患者，因此辨体调质可以指导我们预防容受性不良的发生。蒋晓梅等[24]认为补肾类中药可通过调整阴阳、益精补髓，影响评估内膜容受性的标志物水平；而王晓慧等[25]的研究则发现补肾活血疗法可提高内膜HOXA10 mRNA 表达水平，改善内膜容受性。西医学方面来讲的话，主要通过动物实验、辅助生殖技术层面来进行研究，一项回顾性研究表明，氯米芬联合HCG 治疗不孕症时疗效显著,可改善内分泌指标,提升子宫内膜容受性指标,且安全性较高[26]。

3.2 国外研究现状

由于西医学中并无月经过少之一疾病概念，可能与西方国家并不认为月经过少这一月经表现是一种病理改变有关，因此国外研究中几乎没有关于月经过少和子宫内膜容受性相关的文献，不过在子宫内膜容受性的诊断及治疗方面，不论国内，还是国外，都是相同的——仍不明确并且相互矛盾。在未来漫漫医学研究路途中，我们若要想不断提高对子宫内膜容受性阶段的全球认识，那么新的技术，比如转录组测序技术（RNA-seq）或全基因组关联研究等，就变得至关重要[27]。国外学者在子宫内膜容受性方面的研究，更多与不孕症、辅助生殖技术结合。胚胎植入子宫的过程依赖于优质胚胎和最佳子宫内膜容受性的同步，尽管在辅助生殖技术(ART)周期中胚胎发育取得了进展，但复杂的植入过程仍是争论和研究的焦点，而子宫内膜容受性的研究进展缓慢，但是子宫内膜容受性是一个不可忽视的因素，与胚胎一样值得关注，所以子宫内膜容受性仍然是人类医学研究道路上的一大难题。一项关于持续血清雌二醇和持续子宫内膜体积对辅助生殖技术周期中子宫内膜容受性的预测价值的研究，使用连续生化(血清雌二醇)和生物物理(子宫内膜体积和调整后的子宫内膜体积)参数评估子宫内膜容受性以预测临床妊娠，比较两个参数在临床妊娠方面的阴性和阳性结果，结果表明：连续的血清雌二醇和三维子宫内膜体积以及调整后的子宫内膜体积可以反映ART 过程中的子宫内膜变化，子宫内膜容量测定可以在卵巢控制性刺激的第6 天就可以识别出易接受的子宫内膜，血清雌二醇也有一定的预测价值，并对子宫内膜发育的后期有潜在的影响，这为临床医生预测子宫内膜容受性提供了一个实时有用的工具，更好地了解在给定ART 周期内是否进行胚胎移植[28]。Felipe D 等[29]完成了一项初步研究--改善复发性种植失败(RIF)患者子宫内膜容受性的新治疗方案（PRIMER），研究者希望通过富含血小板的血浆(PRP)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的新治疗方案来评估复发性种植失败患者的子宫内膜容受性，结果显示，在着床率、临床妊娠率和流产率上都没有统计学上的显著差异(18.2%vs17.6%，P=0.90，36.4%vs30.3%，P=0.61，25.0%vs9.0%，P=0.43)，但是使用这种新治疗方案使RIF 患者的持续妊娠率和活产率与首次IVF/ICSI 的患者相似(27.3%vs27.3%，P=0.99)。证明这种治疗方案(PRIMER)可以作为基于生物学原理的RIF 患者的可行治疗方法，是一种独立于患者并发症外的简单的治疗方案。在Setton R 等[30]设计的一项关于较高的体重指数(BMI指数达到超重或肥胖)是否对子宫内膜容受性有不利影响回顾性研究中，发现较高的体重指数不会降低着床率、阳性妊娠率或分娩率，肥胖对生殖结果产生有害影响的主要原因是卵母细胞质量降低，而不是子宫内膜容受性，但不代表肥胖患者的子宫内膜容受性不会受到不利影响。对于子宫内膜容受性是否在超重和肥胖患者的不良生殖结果中起重要作用，仍存在争议，特别是，对于病态肥胖患者，脂肪组织极度过剩和脂肪因子环境的相关改变可能会影响子宫内膜容受性。子宫内膜容受性是近80 年来人们广泛研究的焦点，引领着我们对胚胎-子宫内膜串扰和植入相关过程的深入理解。然而，在将这一认识转化为有临床意义的诊断和治疗子宫内膜容受性不良时，其进展甚微[31]。

4 展望

先天不足或屡孕屡堕；人流、刮宫直接损伤冲任、胞宫，导致肾精受损，胞脉瘀滞，血海蓄益失充，子宫内膜失于濡养，进而内膜菲薄，无法增生分泌，直接影响到经血量的多寡，最终导致月经过少，更甚有子宫内膜容受性下降。肾是生殖轴的主导，调经自以补肾为主。月经过少不仅仅是女性月经病的一种，更时刻影响着女性的身心健康，虽然国外文献对于月经过少与子宫内膜容受性的研究相对较少，大多数学者主要针对子宫内膜血流变化，以及导致月经量异常的疾病等进行研究，几乎没有专门针对月经过少与子宫内膜容受性的研究，但是通过我们查阅到的一些子宫内膜容受性的相关文章，也可以从中得到启发，学习到更多的知识，并且也能看出对于这方面的临床实验与观察研究也仍在探索阶段，值得我们在未来更进一步的研究中去发掘和思考。