造影剂诱导的急性肾损伤水化治疗策略研究进展

石 瑞，徐建萍

1.山西医科大学护理学院，山西030001；2.山西省人民医院

随着造影剂在影像诊疗和血管介入技术中应用越来越广泛，造影剂诱导的急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）发病率不断增高。CI-AKI又称造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN），是造影剂血管内给药的重要并发症，已成为医院获得性急性肾损伤的第3 位原因[1]。普通病人CI-AKI 发生率为1%～2%；合并冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病病人CI-AKI 发病率为20%～30%[2]。CI-AKI 的发生增加病人肾衰竭、血液透析、院内死亡风险[3-4]，同时病人远期慢性肾脏疾病发生率和死亡率增加[5]。目前，CI-AKI 尚无明确的治疗方案和早期风险预测指标，预防仍是基础。临床推荐对使用造影剂的病人进行风险评估、停用肾毒性药物、进行水化治疗、使用预防性药物、肾脏替代治疗等[6-7]。其中，水化治疗是使用最早且被广泛接受的可有效预防CI-AKI 发生的方法，但我国水化治疗利用率较低，仅为46.1%[8]。现就近年来水化治疗研究进展进行综述，为提高水化治疗利用率与质量提供参考。

1 水化治疗作用机制

CI-AKI 发病机制尚不明确，仍在探索中，王金艳等[9]研究显示，造影剂的直接毒性造成肾小管损伤、活性氧的产生和肾髓质缺血、缺氧等。水化治疗方案主要为增加血容量，稀释造影剂浓度，减轻对肾小管直接毒性[10-11]；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和抗利尿激素产生，增加尿量，加速造影剂排泄，减少肾小管上皮细胞暴露于造影剂的时间；增加血管舒张因子合成等神经体液调节。除了上述原因，不同水化治疗方案中应用碳酸氢钠和N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），碳酸氢钠对肾小管滤出液有碱化作用，减轻过氧化物和氧自由基对肾的损伤[12]。NAC 作用机制可能是抗氧化、血管舒张、清除氧自由基等[13]。

2 水化治疗方式应用现状

常用的3 种水化治疗方式包括口服水化治疗、静脉水化治疗及二者结合，静脉水化治疗联合口服水化治疗是目前临床普遍应用的方式。静脉水化治疗应建立静脉液路，严格遵医嘱进行；口服水化治疗简单、易于接受，但受病人依从性影响。静脉水化治疗和口服水化治疗各有利弊，碘对比剂使用指南（第2 版）推荐[14]根据碘对比剂不同给药途径选择水化治疗方式，动脉内用药者提倡口服和静脉水化治疗相结合，静脉内用药者采用口服水化治疗方式。

2.1 静脉水化治疗方式 静脉水化治疗是CI-AKI 的主要预防措施[15]。研究显示，与不进行水化治疗相比，静脉水化治疗使ST 段抬高型心肌梗死病人初次经皮冠状动脉治疗手术中CI-AKI 发生率降低42%[16]。荟萃分析显示，静脉水化治疗可有效预防CI-AKI 发生[17]。但一项非劣性、开放标签的随机对照试验显示，静脉水化治疗组与对照组CI-AKI 的发生率差异无统计学意义，且静脉水化治疗组5.5%病人出现水化治疗相关副作用[18]。该研究提出，静脉水化治疗可能没有临床获益，反而增加了临床费用和护理负担，研究结果对静脉水化治疗的预防作用提出了质疑，但因研究对象为择期造影病人、CT 检查者占3/4、注册人数不足等局限性，其研究结论推广性有待商榷。

2.2 口服水化治疗方式 口服补液因依从性高、安全、易于管理、节约医疗资源、提高病人舒适度等优点而被临床广泛应用[10]。研究显示，静脉和口服水化治疗均可预防PCI 术后心功能不全病人CI-AKI 发生，但心功能3 级病人口服水化治疗更安全[19]。荟萃分析显示，接受冠状动脉造影或介入治疗的肾功能正常或轻中度肾功能不全病人中，口服水化治疗与静脉水化治疗预防CI-AKI 具有同样效果，且推荐口服和静脉补液相结合是最佳预防策略[20]。欧洲指南推荐冠状动脉造影及冠状动脉CT 检查病人充分水化治疗，但不推荐口服水化治疗作为唯一预防措施[21]。

3 水化治疗液选择标准

水化治疗液的研究主要集中于等渗氯化钠、碳酸氢钠、NAC。等渗氯化钠是临床最常用的水化治疗溶液，探讨CI-AKI 最佳预防策略的一项贝叶斯网状荟萃分析[22]，共纳入49 项随机对照研究，研究结果显示氯化钠溶液使用率最高，但不建议使用氯化钠水化治疗作为单独预防策略。2004 年一项研究首次表明，碳酸氢钠预防CI-AKI 比氯化钠更有效[23]。之后进行的碳酸氢钠和氯化钠溶液比较研究显示，结果存在偏差，一些研究表明碳酸氢钠比氯化钠溶液更有效，而部分研究显示二者无差异[24-25]。欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）造影剂安全委员会（CMSC）更新预防CI-AKI的指南[26]推荐：使用预防性水化治疗来降低高危病人CI-AKI 发生而且静脉内使用生理盐水和碳酸氢钠在水化治疗中具有同样效果。NAC 因价格便宜、耐受性好被用于预防CI-AKI，静脉内使用比口服不良反应和成本更高。对于口服NAC 预防作用存在争议，多中心、双盲、安慰剂对照试验显示，口服NAC 不能降低CI-AKI 风 险[27]。评 估 口 服NAC 预 防CI-AKI 荟 萃 分析[28]显示，与单独氯化钠水化治疗相比，口服NAC 和氯化钠联合水化治疗未见更优效果。关于碳酸氢钠和NAC 联合预防研究显示，二者联合使用在预防心导管术和PCI 术后CI-AKI 的作用并不优于单独使用[29]。PRESERVE 试验是比较高风险病人中静脉输注等渗碳酸氢钠与等渗盐水，口服NAC 与安慰剂的多中心随机对照试验，结果显示，口服NAC 或静脉输注碳酸氢钠效果并不优于单独应用等渗盐水水化治疗[30]。接受PCI 术 病 人CI-AKI 的 风 险 较 高，PRESERVE 试 验 亚组分析推荐在接受PCI 合并慢性肾病病人中，等渗盐水水化治疗作为预防CI-AKI 的护理标准[31]。目前，最佳水化治疗液的选择标准尚未建立，仍在不断探索中。

4 水化治疗方案的制定与优化

水化治疗策略的难点是水化治疗过度容易诱发肺水肿、心力衰竭，水化治疗不足会增加肾损伤风险。已报告文献中不同水化治疗方案应用不同输液速度。使用生理盐水水化治疗时，大多数研究报道，在手术前1～12 h输注，输注速度1～3 mL/(kg·h)，持续到术后6 h，输注速度1 mL/(kg·h)。碳酸氢钠溶液常用方案是在手术前1 h 输注，输注速度为3 mL/(kg·h)，手术后6 h为1 mL/(kg·h)。对于有心力衰竭或瓣膜疾病病人，应降低速度0.5～1.0 mL/(kg·h)[32]。欧洲心肌血管重建指南[21]推荐行冠脉造影或冠脉CT 检查合并中重度慢性肾病病人术前12 h～术后24 h 以1 mL/(kg·h)速度等渗盐水水化治疗。当左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)＜35% 或纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级＞2 级时调整速度为0.5 mL/(kg·h)。理想的水化治疗速度和持续时间目前还不清楚，而指导补液理念的提出是根据某种指标来调整补液速度和时间。优化的水化治疗方案将指导补液用于临床，研究中使用的指标为中心静脉压（central venous pressure，CVP）、左心室舒张末压力（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）、尿流率（urine flow rate，UFR）等。

4.1 中心静脉压 有研究显示，CVP 引导的水化治疗使CI-AKI 发生率降至15.9%，重大临床不良事件减少59%[33]。研究证实，利用CVP 指导水化治疗在慢性肾病和慢性心力衰竭病人中的积极作用。

4.2 左心室舒张末压力 LVEDP 在左心导管术中常规测定，是CI-AKI 的独立预测指标[34]。一项随机对照试验结果显示，LVEDP 指导的水化治疗操作安全且可降低CI-AKI 发生率（6.7%）和6 个月内不良临床事件的发生率（3.1%）[35]。另有研究显示，PCI 手术病人LVEDP14.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是降低CI-AKI 最理想值。在PCI 手术病人水化治疗过程中监测LVEDP 可以降低CI-AKI 发生率并预防肺水肿[36]。在中国进行的ATTEMPT 临床试验[37]，评估LVEDP 指导下水化治疗对CI-AKI 发生和其他重要临床结局的影响，旨在为接受PCI 治疗的ST 段抬高型心肌梗死病人提供最佳水化治疗策略。

4.3 尿流率 维持高尿流率的液体置换体系（Renal-Guard 系统）[38]可连续测量病人尿量，并用相匹配速率进行水化治疗液量管理，监测4 h，尿量＞300 mL/h，同时调节氯化钠和呋塞米剂量。REMEDIAL Ⅱ试验[39]和MYTHOS 试验[40]研究均显示，使用RenalGuard系统预防CI-AKI 的发生安全、有效。推荐预防CI-AKI 的高危病人，术中尿流率≥450 mL/h[41]。荟萃分析显示，Renal Guard 系统不仅可以降低CI-AKI 发生，而且可以降低病人肾脏替代治疗需求[42]。上述研究中使用不同临床标志物指导水化治疗，CVP 和Renal Guard 系统监测均属于有创操作，CVP 可实时监测，但仅适用危重病人，且会增加导管感染风险。Renal-Guard 系统仪器较为昂贵，其有效性和安全性尚未在中国病人中得到证实。CVP 和LVEDP 均为血流动力学指标指导水化治疗管理，LVEDP 监测只能术中测得，无法延续到术后实时指导水化治疗。近年来，有研究将生物电阻抗矢量分析装置[43]、肾阻力指数[44]用于指导临床水化治疗，但试验均在小范围开展，临床普适性差。而高流量水化治疗已成为水化治疗研究的新靶点，已开展的一项全国多中心、前瞻性随机对照研究（TIME/TIMING）[6],目的是评价高危慢性肾病病人快速短时间水化治疗、长时间水化治疗及口服水化治疗的有效性及安全性，旨在为高危病人PCI 术后水化治疗策略的选择提供临床证据支持。

5 中药水化治疗方案

近几年临床研究显示，中药水化治疗具有清热解毒、活血化瘀及补肾益气等作用，对CI-AKI 防治具有积极效果[45]。中药注射剂（丹红注射液、肾康注射液、丹参川芎注射液、大株红景天注射液）、经典方剂（补肾血方、尿毒清颗粒）、中药及中药提取物（黄芩苷、雷公藤总甙、冬虫夏草、川芎嗪、茯苓、茯苓皮、猪苓和泽泻的提取物）均被证实可降低CI-AKI 发生率。目前，中药水化治疗防治研究已由经典方剂向中药提取物的靶向防治发展。

6 小结

使用造影剂后接受水化治疗病人逐渐增加[8]。目前尚无指南对水化治疗策略进行系统阐释，不同水化治疗方案在干预时间、速度、方式、剂量、水化治疗液种类等方面均存在差异。水化治疗具体实施方案多来源于临床经验，没有固定的标准与规范，其有效性缺乏高质量临床证据的支持。由于实施水化治疗策略存在风险，对于不同疾病病人特别是慢性肾脏疾病和心力衰竭病人，应全面评估风险，结合专业判断、病人实际病情，采取精细化、个性化水化治疗方案。已研究的监测指标由于各自存在的缺点尚未广泛应用到临床，仍需进一步探索灵敏、无创、便捷、可实时监测的指标来指导水化治疗策略。因此，今后应开展多中心、大样本、随机对照试验为水化治疗方案的选择提供循证医学证据，并推进证据向临床转化。此外，应尽快制定为预防CI-AKI 实施水化治疗策略的临床实践指南，以指导临床水化治疗方案更科学、有效地实施，使病人接受造影剂治疗中尽量避免肾损伤，改善不良预后，以期望提高病人远期生活质量和生存率。