基于《内经》“间者并行，甚者独行”理论探讨骨髓增生异常综合征治疗

2021-01-05谢淑红王国征代喜平

环球中医药 2021年1期

谢淑红王国征代喜平

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组以骨髓病态造血、无效造血，难治性外周血细胞减少，高风险向急性髓系白血病转化为主要特点的血液系统恶性肿瘤[1]。多发于中老年，常合并心脑肾等脏器疾病，随着老龄化进程，其发病率呈逐年上升趋势。中医没有相应的病名记载，现代血液病专家根据MDS发病特点将其中医病名确立为“髓毒劳”[2]，“髓”乃言病位，“毒”乃名病性，“劳”乃述病状。病起素体虚弱或年老体虚，日久“毒”“瘀”渐生，化生为癌，内损脏腑，搏结骨髓，使得脏腑机能减退，气血阴阳失调，虚损更甚，“脏腑虚损，毒瘀蕴结”为基本病机，病性虚实夹杂，虚损为本，毒瘀为标。因MDS患者的自然病程、预后呈高度异质性，治疗强调个体化治疗。而中医“三因制宜”治病思想体现了整体与个体差异，人体与环境的关系，讲究辨证施治。因此，笔者试图从内经“间者并行，甚者独行”理论出发，结合相关文献及临床总结，探讨MDS中医治疗思路，以期弥补现有治疗手段的不足，充分发挥中医药优势。

1 “间者并行，甚者独行”的内涵及其临床应用

1.1 “间者并行，甚者独行”的理论溯源

“间者并行，甚者独行”语出《素问·标本病传论篇》，是对疾病标本治则的高度概括。内经以疾病先后论标本，先病者为本，后病者为标，当根据先后病势迫急程度，甚者先治本或先治标，如“先病而生中满者治其标，先中满而后烦心者治其本”；不甚者标本同治。高士宗则从邪正论标本，认为正虚为本，邪实为标，间者，相兼也，即邪气盛兼正气不足，宜并行治之，补泻兼施；甚者，独盛也，即邪气盛或正气虚，宜独行治之，专补专泻。至明代张介宾[3]指出：“间者言病之浅，甚者言病之重也。病浅者可以兼治，故曰并行；病甚者难容杂乱，故曰独行。”虽历代医家对此注解不尽相同，但其意一也，对病性夹杂或病情轻浅者，需针对疾病主次要矛盾同时施治；对病性单一或病情危重，则抓主要矛盾，施以治疗。

1.2 历代医家的临床实践

继仲景之后，后世医家对此多有继承与发展。李杲认为长夏伤暑之人，乃“气虚身热，得之伤暑，热伤气故也”，创制清暑益气汤健脾燥湿，兼以清暑生津，脾气本虚与暑热标实兼而治之。又如《丹溪心法》对哮喘提出的“凡久喘之证未发，宜扶正气为主，已发用攻邪为主”的治疗原则，“久喘之证未发”即哮喘缓解期，病性以气虚、阴虚为主，宜“甚者独行”，重在补肺肾，益气阴；“已发”则痰邪壅盛作乱，亦宜“甚者独行”，以化痰降气为要。此乃依据疾病缓解期、活动期不同病机特点，分期论治，拓展了“间者并行，甚者独行”临床应用。

1.3 “间者并行，甚者独行”的现代应用

“间者并行，甚者独行”思想在指导现代疑难重症治疗方面亦应用颇多。方统念等[6]认为顽固性心衰是痰饮、瘀血、水肿相合所致，治疗需兼顾痰、瘀、水，活血化瘀兼调气恢复血运，利水消肿兼温阳顾护阳气。倘若出现亡阳之候，应“甚者独行”以救之，予独参汤、参附汤之属少量频服，并借助现代医学技术助患者度过难关。刘天阳等[7]指出系统性红斑狼疮临床表现复杂多变，不仅要因疾病活动期或缓解期分期单独祛邪或扶正，同时辨别病损脏腑、病位及脏腑气机，因其病势特点灵活施治。而皮持衡主张在对肾病综合征治疗中，除采取分阶段的治疗外，还提出交替给药法，根据疾病祛风化湿方与补肾固摄方，或清营凉血方与益气养阴方，或宣畅气机方与补肾益气方隔日交替给药，扶正与祛邪交替“独行”，“并行”不悖[8]。

MDS临床表现多样，病性虚实夹杂，“正虚”“血瘀”“毒蕴”贯穿疾病始终，并呈动态消长。MDS又是一组老年性疾病，中老年患者常合并多种基础疾病，机体体质各有差异，同种治疗手段疗效反应不尽相同。因此，可以“间者并行，甚者独行”为理论指导，结合MDS疾病特点，执简驭繁，探讨其中医治疗思路。

2 以病理因素为核心，结合现代分型，分期论治

MDS的基本病机为“正虚毒蕴”，“虚”“毒”“瘀”构成该病病理因素，决定了疾病演变。而现代医学对MDS进行分型和危险度分层以评判预后。笔者认为，MDS的分型、分层与疾病初、中、末期存在一定对应关系，将二者相结合，以病理因素为核心，分阶段治疗。

2.1 初期扶正补虚为主，重在改善症状

初期MDS以气血两虚为主，因病程较短，感邪较少，呈正虚不甚而邪气浅的状态，常见于现代分型中的MDS-RS-SLD、MDS-RS-MLD、MDS-U、MDS-5q-型，以单系或多系血细胞减少为主，危险度分层常为低中危。《素问·阴阳应象大论篇》云“肾主身之骨髓”，意指肾藏精，精充髓以化血，同时精化气推动五脏气血运行，参与生血，故有“血之源头在乎肾”之说。张景岳言“血即精之属也，但精藏于肾，所蕴不多，而血富于冲，所至皆是，盖其源源而来，生化于脾”，血为肾中先天之精所化，并赖后天脾胃水谷之精不断充养。气血亏虚当责之于脾肾，遵“虚则补之”之则，健脾益肾，补气养血，并依据细胞类型，有所偏重。

《灵枢·本藏》有云“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开合也”，卫气作为人体阳气的一部分，行于周生，抵御外邪，护卫机体。白细胞是机体的非特异性免疫细胞，通过吞噬抗原、分泌细胞因子发挥免疫功能，当属“卫气”范畴。[9]营卫之气均源于脾胃运化的水谷精微，其中慓悍滑利者为卫气，故有“脾为之卫”之说。“卫气”又称“卫阳”，刘伟等[10]认为卫阳由肾阳之先天部分与脾胃之阳的后天部分组成，同时肾气通过对脾主运化、肺主宣肃、肾主骨生髓功能推动主导卫气生成与运行，故“卫出下焦”。MDS中以白细胞降低为主要表现者，多为疲倦、乏力、畏风、易感，本质为卫气虚弱，或营卫不和，卫外机能不足。此时治宜补脾益肾，调和营卫。唐志宇[11]基于桂枝汤、玉屏风散、右归丸创制桂屏右归汤治疗MDS，通过调和营卫、温补脾肾、填精益髓扶助正气，提升白细胞计数。陈通等[12]通过对白细胞减少症大白鼠试验研究，发现益肾生血汤(由党参、黄芪、熟地黄、当归、山萸肉、杜仲、菟丝子、女贞子组成)能促进骨髓造血，特别是粒细胞系统，为补肾益精法改善MDS粒系病态造血提供理论佐证。

贫血常是MDS的首发症状，并因病情进展逐渐加重，预示着疾病预后。早期贫血多是骨髓中造血干细胞过度凋亡，红系祖细胞分化成熟障碍所致，中医以为此乃“营血亏虚”。《灵枢·营卫生会篇》载：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化而为血，以奉生身。”可知营血是中焦脾胃所化之气，至上焦奉心肺化赤而来，行于脉中，营周不休，内养脏腑，外润肌肤。《灵枢·营卫生会篇》又载：“营卫者，精气也；血者，神气也，故血之与气，异名同类焉。”候冠群等[13]认为血乃一气中营气经心肺化赤而来，故血与营卫之气异名而类同，营气多化血行于脉中称“营血”，此为营气之体，亦有不化血循行脉中者，为营气之用。由此可见，气血者，体用也，气旺则血盛，血虚者可治以益气养血法。MDS之贫血乃气血亏虚日久所致，气虚多有血行不畅，少佐活血之品可祛瘀生新，或防瘀血形成，从而提高益气养血之效。丁晓庆等[14]应用益气养血活血法治疗MDS-RA，能明显提升患者血红蛋白数量，改善贫血症状。亦有研究证明益气活血中药能解除骨髓抑制，改善造血微环境，恢复造血干细胞造血功能[15]。

血小板减少为主者，易见皮下瘀斑、瘀点，或鼻衄、齿龈出血、尿血、便血等，多为气虚不摄兼血热妄行，血溢脉外。尤在泾指出“脾统血，脾虚则不能摄血；脾化血，脾虚则不能运化，是皆血无所主，因而脱陷妄行”，唐宗海《血证论·脏腑病机论》又言：“经云脾统血。血之营运上下，全赖乎脾，脾阳虚则不能统血，脾阴虚又不能滋生血脉。”血热乃阴液亏虚，阴虚则阳亢，虚火内生，而非实热毒邪所为。故治宜益气健脾兼滋阴清热，扶正选生晒参、太子参之属，益气养阴而不生燥，祛邪轻用玄参、牡丹皮、茜根之类，清虚热而不伤正[16]。且重用滋阴填精之山茱萸、女贞子，取“壮水之主，以制阳光”之意。

2.2 中期扶正祛邪兼顾，旨在延缓疾病进展

随着病情进展，虚损程度加重，病位深入，气血亏虚累及脏腑阴阳，出现脾肾阳虚或肝肾阴虚表现。王清任有言“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，因气虚致津液运行受阻，郁滞不通，留而生痰、生湿、成瘀，蕴而化热，有形癌毒内生；又因正虚抗邪无力，致外邪内侵，邪与血结而为瘀，内外合邪，瘀毒渐蓄[17]。故中期MDS病机特点为正虚邪实共存，多见于现代分型中的MDS-SLD、MDS-MLD、MDS-EB-1，单系(或多系)血细胞减少程度更明显，伴(或不伴)原始细胞增多，危险度分层多为中高危。治疗需兼顾“正虚”与“邪实”两端，一味补益扶正，恐有助邪之虞，一味解毒化瘀，又有伤正之忧，惟扶正祛邪间而治之。然虚实又分间甚，正虚胜邪则扶正为主，兼以祛邪；反之，亦然。

结合现代检查手段，如实验室检查提示血细胞减少，而骨髓中原始细胞不增加者，可认为是内毒始成阶段，尊喻嘉言“邪即入，即以逐邪为第一要义”，于补虚之中，根据毒邪性质、留着部位，予以散邪解毒，恢复机体正气。兼气滞毒郁者，予以疏肝理气解毒；兼脾虚毒蕴者，予以健脾益气、芳化浊毒；兼毒热瘀结者，予以清热透邪解毒[18]。对于实验室检查提示血细胞减少，伴骨髓中原始细胞增加者，乃瘀毒内结，病位深入，搏结骨髓，宜解毒化瘀，疏通气血为要。雄黄，辛、温，大毒之品，现代药理研究发现其具有去甲基化、诱导肿瘤细胞凋亡、调节细胞免疫等功能。[19]临床常用黄芪、沙参、天冬、女贞子、生地黄、熟地黄益气养阴、补肾填精，合雄黄或雄黄复方制剂解毒化瘀。多项临床研究亦证实此法能遏制原始细胞生长，降低MDS危险度，延缓MDS疾病进展，甚至逆转病情，并显示出良好的安全性。[19]

2.3 末期顾护正气，中西结合，减少并发症

MDS发展至末期，类同于现代分型中的MDS-EB-2，正虚邪实转化为正不胜邪，气血阴阳俱虚，瘀毒留著骨髓，精髓枯竭，妨碍其正常生精化血之功；髓毒炽盛，瘀毒热化，内侵而脏腑经络，外害则四肢百骸，变证丛生，单靠中医治疗收效甚微。在发现原始细胞比例呈上升趋势，机体未夹外感之邪，尚可耐受攻伐之时，予以小剂量化疗，及时遏制原始细胞增长趋势，实为“攻毒祛邪”之意。而化疗药物多耗气伤阴，损伤脾胃，“脾胃为气血生化之源”“有胃气则生，无胃气则死”，须辅以中药调补脾胃、顾护胃气；在化疗结束后，予益气养阴之品，扶正养元，缩短骨髓抑制期。对阴阳俱虚，营卫失调，无以守内司外，极易感受诸邪，变生他病，不能耐受化疗者，以救急为先。肺为娇脏，外合皮毛，最易受邪，出现咳嗽咳痰、喘息气急，甚则高热不退、耗血动血，首当清金保肺、宣邪外出、凉血止血，配合西医抗感染、输血等治疗。

疾病发生发展是一个连续的、相互影响的动态过程，初中末三期难以明确区分，与现代分型并非完全对应。临证勿拘泥于此，抓住疾病本质，立法组方，主次分明。

3 以人为本，重视年龄、体质、合并症影响

MDS异质性强，患者自然病程和预后差异性大，笔者认为与患者年龄、体质、合并症等因素不无关系。《素问·示从容论篇》云“夫年长则求之于府，年少则求之于经，年壮则求之于藏”，不同年龄阶段生理病理特点各异，脏腑、气血、经络功能状态有别，治疗需因人而异。年长者，肾气渐亏，先天元气既虚，惟藉后天之源滋养，又常因合并高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病等，自觉体虚，急于补养，恣食肥甘厚味，却使得“饮食自倍，肠胃乃伤”[20]。肾精的现代研究认为它是人体脏腑组织生长发育、再生修复的精微物质，生长壮老已的生命过程精气渐耗，故老年患者自身修复能力降低，造血干细胞易受外界干扰突变，多预后不良[21-22]。年壮之人，正值中年，于社会、家庭之中承担着巨大责任，忧思、焦虑、郁怒常有之，经云“喜怒不节则伤脏”；且起居无常、酒食不节、徒妄劳作，暗耗精血，内伤五脏。然脏腑精气相对旺盛，内有邪气，正气仍可奋起抵抗，常见高热、出血、癥结等邪正交争激烈之象。故肾虚痰瘀是老年患者体质特点，治疗上重视补肾化痰活血法运用，根据病机特点，选择补阴药、补阳药、补气药进行配伍；亦须时时顾护胃气，用药通补，开胃补虚，谨防呆腻、滞胃[23]。中药可隔日服之，或做成丸剂，缓缓图之。相对年壮者，热毒炽盛、瘀毒内阻之邪实突出，正气尚存，重在调节气机、补益精血，恢复脏腑功能，即增强患者自身免疫功能，达“养正积自除”之效；邪正交争易使疾病进展，稍施重剂，或增加化疗频率，攻毒抑癌，严防疾病进展。

4 在长期治疗过程中以“效”测“方”，把握病机转化

MDS的发生发展及预后转归遵循着一定的规律。通常在疾病初期，脏腑机能衰减、精血匮乏，呈现气血不足、脾肾两虚的虚损证候。随着疾病进展，因虚生积，内毒蕴结，无力祛邪外出，邪毒渐生，表现为气阴亏虚、毒瘀内结或脾肾两虚、毒瘀内结征象。阴阳不调，毒邪蓄积，浸渍脏腑，结于骨髓，则炼精(血)为痰，郁毒化热，使骨枯髓消，不能化生精血，同时毒邪益盛，疾病进一步进展，由量变产生质变，发为血癌。此为一般规律，然临证之中，反观一派虚象，益气养血、填精生髓，收效甚微，若稍予行气、解毒、祛瘀之辈，再行补益之功，可获疗效。又如慢性病程，进展缓慢，长期治疗疗效稳定者，发现治疗效果不如从前，有病进可能，可变其法，逆前之道，以观疗效。如此列举一二，旨在强调在长期治疗过程中，病机变化不仅表现在临床症状及体征中，疗效变化亦可寻得踪迹，甚至能更早提示病机转变，当有纵观全局意识，仔细体会，及时调整治疗方向。