毒性弥漫性甲状腺肿合并亚急性甲状腺炎2例及文献复习

高美华，徐先静，黄改荣

(河南省人民医院 老年病科，河南 郑州 450000)

毒性弥漫性甲状腺肿又称格雷夫斯病(Graves’ disease，GD)，与亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis，SAT)是临床上常见的甲状腺炎类型，但发病机制不同。GD是一种器官特异性自身免疫性疾病，多种针对甲状腺的自身抗体导致甲状腺激素分泌过多，引起甲状腺毒症。SAT是病毒感染引发的炎性疾病，炎症反应破坏甲状腺滤泡细胞，导致滤泡完整性丧失，甲状腺激素进入血液，出现一过性甲状腺毒症。因SAT与GD均会造成甲状腺毒症，发生于同一患者常难以分辨，易造成漏诊误治。本文报道并回顾2例GD与SAT发生于同一患者的诊治过程，结合文献复习探讨此病的病因、临床表现及治疗方案，以期为GD合并SAT的诊治提供参考。

1 病例介绍

1.1 病例1女，51岁，因心悸、怕热、多汗6个月，于2013年5月2日就诊。门诊查甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)为16.95 pmol·L-1(正常值3.8～7 pmol·L-1)，游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)为49.19 pmol·L-1(正常值7.9～18.4 pmol·L-1)，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)为0.01 mIU·L-1(正常值0.34～5.6 mIU·L-1)，谷丙转氨酶为56 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)，谷草转氨酶为76 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)，血常规未见异常。以 “Graves病合并肝损伤”收入院，给予护肝药物(具体不详)治疗，12 d后复查肝功能恢复正常，院外给予丙硫氧嘧啶(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020743)每日300 mg、盐酸比索洛尔片(国药集团汕头金石制药有限公司，国药准字H44023353)每日30 mg、谷胱甘肽片(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20050667)每日0.6 g，口服，定期复查，规律减量。2014年2月20日复查甲状腺功能正常：FT3为5.75 pmol·L-1，FT4为11.19 pmol·L-1，TSH为0.61 mIU·L-1。2014年4月14日因持续性颈部疼痛2个月就诊，疼痛向耳部放射，吞咽时加重、发热、心动过速，院外静脉应用头孢菌素类抗生素，症状好转，停药后症状反复。体检：脉搏为每分钟102次，体温为37.4 ℃，甲状腺Ⅰ度肿大，压痛(+)，无震颤、血管杂音，第一心音亢进，心律齐，心动过速，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。入院后查FT3为16.84 pmol·L-1，FT4为43.46 pmol·L-1，TSH为0.03 mIU·L-1，C反应蛋白为14.84 mg·L-1(正常值0～5 mg·L-1)，红细胞沉降率为47 mm·h-1(正常值0～15 mm·h-1)。甲状腺彩超示：甲状腺左叶体积增大并弥漫性回声改变(提示亚急性甲状腺炎可能性大)，甲状腺双侧叶弥漫性回声改变并血供稍丰富。甲状腺24 h吸131I率为35.23%(正常值20%～38%)。促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)为8.7 IU·mL-1(正常值1～1.75 IU·mL-1)。细针穿刺病理检查显示：镜下见较多淋巴细胞、滤泡上皮细胞，少量胶质成分、多核巨细胞，提示亚急性甲状腺炎。予醋酸泼尼松片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123)每日30 mg，5 d后甲状腺肿痛消失，院外醋酸泼尼松片每周减5 mg，甲状腺肿痛未反复，但甲状腺毒症无缓解。2014年5月28日查甲状腺功能：FT3为12.13 pmol·L-1，FT4为46.28 pmol·L-1，TSH为0.02 mIU·L-1，予醋酸泼尼松片与甲巯咪唑片(Merck KGaA，国药准字H20205041)每日30 mg联合应用后症状改善，后复查甲状腺功能逐渐恢复，甲状腺毒症缓解，甲巯咪唑片规律减量。2015年1月9日复查甲状腺功能：FT3为5.71 pmol·L-1，FT4为11.06 pmol·L-1，TSH为19.61 mIU·L-1，给予左甲状腺素钠片(Merck KGaA，国药准字H20140052)每日25 μg，后复查甲状腺功能正常，服用左甲状腺素钠片至今。

1.2 病例2男，42岁，因颈部疼痛1个月、头痛3 d于2019年8月28日就诊。1个月前咽痛后出现颈部压痛，大便次数增多，无发热、呼吸困难，无怕热、易饥多食。体检：脉搏为每分钟129次，体温为38.1 ℃，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，压痛明显。白细胞为11.4×109L-1(正常值3.5～9.5×109L-1)，中性粒细胞为8.2×109L-1(正常值1.8～6.3×109L-1)，谷丙转氨酶为108 U·L-1，谷草转氨酶为26 U·L-1，谷氨酰转肽酶为95 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)。甲状腺功能：FT3为13.60 pmol·L-1，FT4为52.04 pmol·L-1，TSH为0.15 mIU·L-1，C反应蛋白为112.7 mg·L-1，甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)为348.8 IU·mL-1(正常值0～34 IU·mL-1)，甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)为501.2 IU·mL-1(0～115 IU·mL-1)，TRAb>40 IU·L-1，24 h吸碘率为62.38%。彩超显示：甲状腺体积增大，弥漫性回声改变伴血流丰富。甲状腺细针穿刺病理检查结果：右侧叶甲状腺穿刺涂片镜下可见中等量滤泡上皮细胞，背景中有中等量淋巴细胞、组织细胞，少数多核巨细胞。予醋酸泼尼松片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123)每日30 mg，4 d后甲状腺肿痛消失，每7 d减量5 mg。20 d后复查甲状腺功能：FT3为6.39 pmol·L-1，FT4为19.68 pmol·L-1，TSH为0.09 mIU·L-1，TRAb>40 IU·L-1，C反应蛋白为3.9 mg·L-1，红细胞沉降率为36 mm·h-1。停用醋酸泼尼松片后复查，FT3为11.24 pmol·L-1，FT4为27.64 pmol·L-1，TSH为0.05 mIU·L-1，TRAb为26 IU·L-1，C反应蛋白及红细胞沉降率恢复正常。考虑为SAT缓解后仍存在GD，给予甲巯咪唑片(Merck KGaA，国药准字H20205041)每日30 mg规律治疗，逐渐减量至每日10 mg，高代谢症状缓解，甲状腺功能恢复正常，目前仍在随访中。

2 讨论

GD是一种自身免疫性甲状腺疾病，临床表现为甲状腺毒症引起的高代谢症状，而SAT是一种与病毒感染有关的自限性甲状腺疾病，常伴有颈部疼痛及发热，二者发病机理不同，临床上很少合并出现。

GD与SAT发生于同一患者，可能存在一定原因，其发生机制不甚明确。SAT急性期损伤的甲状腺组织激活自身免疫系统，导致TgAb、TPOAb、TRAb等抗体产生，导致一过性甲状腺毒症，分子机制可能为树突状细胞和人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR阳性细胞的抗原呈递作用与细胞毒的直接杀伤作用也参与GD和SAT的发生、发展，仅表现为程度上的差异，即这些变化在GD中更明显[1]。另有报道称该类患者多数TGAb为阳性，部分阴性患者甲状腺球蛋白水平升高[2-4]，提示这两种疾病的发生与自身免疫有关[5-7]。有报道称SAT与HLA-B35有关而GD则与HLA-DR3、HLA-B46、HLA-A2有关，GD发生时HLA-DR3释放，促使HLA-B35被活化的概率升高[8-9]，提示这两种疾病的发生与遗传因素有关。从环境因素方面分析，感染为GD的危险因素，细菌和病毒可诱导自身免疫性甲状腺疾病的发生，SAT与病毒感染有关，提示这两种疾病的发生与感染有关[10]。两者可能有更为复杂的关系，需要进一步研究。

GD患者临床表现为易激动、烦躁、心悸、乏力、怕热等甲状腺毒症症状。典型的SAT病程分为4个阶段：甲状腺功能亢进期、短暂的甲状腺功能正常期、一过性甲状腺功能减退期、恢复期。甲状腺功能亢进期多为一过性，表现与GD相似，因此这两种疾病同时出现时易误诊，尤其是当GD病情未控制的时候，需仔细鉴别。

甲状腺摄131I率检查通常被认为是鉴别SAT与GD的金标准，GD患者甲状腺摄131I率多升高，SAT患者由于甲状腺滤泡细胞破坏，滤泡内贮存的FT3、FT4漏入血液循环中，使血中FT3、FT4水平升高，反馈性抑制TSH的分泌，同时滤泡细胞受损致使甲状腺摄碘功能下降，在SAT甲状腺功能亢进期甲状腺摄131I率明显降低(24 h摄131I率通常<5%)，呈现分离现象。本文中2例患者甲状腺摄131I率未明显降低，考虑为GD与SAT同时存在时，增多的甲状腺刺激性抗体使甲状腺摄碘率发生代偿，故未表现出明显降低，摄131I率多在正常范围或高于正常水平[11]。

多数GD患者TRAb水平升高，SAT患者TRAb多为阴性，当TRAb为阳性时应考虑为GD，然而约10%～20%的GD患者TRAb可为阴性，且单纯SAT患者病程中亦可能出现不同程度升高的TRAb抗体[12-13]。国内有学者指出，两病患者的TRAb在1.11～13.65 U·L-1区间内有较多重叠[14]，因此不能单纯依靠TRAb阴性而排除SAT的可能。

本报道中第1例51岁的女性患者1 a前患甲状腺功能亢进症，治愈后因颈部疼痛、甲状腺毒症、发热等症状就诊，前驱有上呼吸道感染症状，甲状腺功能检查提示存在甲状腺毒症，炎症指标水平升高，甲状腺Ⅰ度肿大，压痛阳性，以上特点符合SAT诊断，但与SAT诊断标准中的分离现象不符的是摄131I率处于正常范围，遂进行甲状腺穿刺活检，结果提示SAT，考虑诊断为SAT。给予泼尼松治疗后患者颈部疼痛缓解，但仍存在甲状腺毒症，复查TRAb仍高于正常水平，结合患者甲状腺超声检查提示存在甲状腺体积增大、血流丰富等特点，考虑为GD，结合患者之前的检查结果，考虑GD与SAT同时存在，但因当时穿刺取材问题病理仅诊断为SAT，临床忽略了GD诊断。给予抗甲状腺药物后患者出现甲状腺功能减退，服用左甲状腺素钠片至今。第2例患者为42岁男性，因颈部疼痛、大便次数增多就诊，检查提示白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率等炎症指标水平升高，甲状腺激素水平升高，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，压痛明显，甲状腺细针穿刺结果提示存在淋巴细胞及巨核细胞，以上特征支持SAT的诊断，但24 h摄碘率升高，TgAb、TPOAb、TRAb水平升高，甲状腺超声检查提示甲状腺体积增大，弥漫性回声改变伴血流丰富，符合GD特点。给予强的松治疗后炎症指标恢复正常，但仍存在甲状腺毒症，复查TRAb水平仍较高，加用抗甲状腺药物后甲状腺亢进症状逐渐好转。

本次报道的2例患者在确诊GD后均接受抗甲状腺药物治疗，1例发展为甲状腺功能减退，1例为甲状腺功能亢进而持续应用小剂量抗甲状腺药物。关于SAT合并GD的治疗，尚无文献进行系统性总结。通常认为SAT具有自限性，大多数患者在3～6个月内甲状腺功能可恢复正常，故仅予解热镇痛药、糖皮质激素或β受体阻滞剂等即可。GD在明确诊断后即应使用抗甲状腺药物治疗，尤其是TRAb/TSAb阳性或摄131I率为正常高值或偏高的患者，且使用抗甲状腺药物后仍应定期复查甲状腺功能，根据甲状腺功能调整治疗方案。

临床上对于有SAT症状同时摄碘率不低、TRAb或TSAb水平升高且甲状腺毒症持续不缓解者，可考虑SAT合并GD，诊断时需结合摄131I率、甲状腺超声、甲状腺细胞学检查，因患者预后差异较大，治疗后仍需定期复查甲状腺功能。