五味子及其药对的研究进展

董培良，刘浃祺，韩华

（1.黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

五味子为木兰科多年生落叶木质藤本植物五味子［Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.］或华中五味子［Schisandra sphenantheraRehd.Et Wils.］的干燥成熟果实。前者习称“北五味子”，主产东北地区；后者习称“南五味子”，主产于西南地区及长江流域以南各省。五味子味酸、甘，性温，归肺、心、肾经，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心之功效，用于久咳虚喘、梦遗滑精、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴、心悸失眠等症［1］。《神农本草经》谓其：“味酸温，主益气，咳逆上气，劳伤羸瘦，补不足，益男子精，生山谷”。《本草备要》载：“性温，五味俱全，酸咸为多，故专收敛肺气而滋肾水，益气生津，补虚明目，强阴涩精，退热敛汗，止呕住泻，宁嗽定喘，除烦渴。”五味子主收敛固涩之功。研究发现，五味子具有抗炎、保护肝脏、抗氧化、抗菌等药理作用，古代方剂中常用于治疗久泻不止等肠道疾病和消渴症等，现代临床根据其药理作用特点将五味子应用于糖尿病、肝脏疾病、高血脂、呼吸道疾病及抗肿瘤等方面，取得良好疗效。笔者查阅相关文献，对五味子的药理作用及其药对应用进行综述。

1 五味子的药理作用

1.1 对肠道的作用

经典名方中如四神丸等常用五味子治疗“泻下”等肠道疾病，现代药理学研究也证明五味子对肠道作用明显［2－4］。周卫东等［5］应用5－氟尿嘧啶诱导肠道黏膜炎小鼠模型，发现五味子多糖治疗后小鼠的肠道黏膜炎症有所恢复，IL－6、IL－1β 和TNF 等炎症因子水平明显降低。五味子多糖除了对肠道黏膜的保护作用外，对溃疡性结肠炎也有一定的治疗作用［6］，可以对抗溃疡性结肠炎引发的肠道炎症，影响多种炎症因子水平，还可调节肠道菌群的平衡，并影响肠道代谢。肠道黏膜免疫是机体免疫系统的第一道防线，其主要的抗体是分泌型免疫球蛋白A，分泌型免疫球蛋白A 对微生物、细菌和病毒等具有消灭和吞噬作用。姜帆［7］研究证明，五味子多糖可影响肠道黏膜免疫，中、高低剂量的五味子多糖均可促进小鼠肠道内分泌型免疫球蛋白A的分泌，促进免疫细胞的活性。综上，五味子多糖提高肠道免疫能力的机制可能是增加T淋巴细胞的数量和活性，并促进机体分泌型免疫球蛋白A的分泌，以及影响多种细胞因子的活性，但长期服用具有耐药性，因此不可大剂量使用。此外，有研究证明［8］五味子醇甲有抑制离体大鼠结肠自发收缩的作用，并认为此作用是依赖环磷酸鸟苷途径产生的。

1.2 对中枢神经系统的作用

1.2.1 抗氧化作用

五味子具有一定的抗氧化、抗衰老作用。李欣等［9］研究说明，五味子酯甲能够增加大鼠脑中超氧化物歧化酶（SOD）的活性。SOD 是生物体内重要的抗氧化酶，是生物体内清除自由基的首要物质，增加SOD的活性可提升大鼠自身抗氧化能力，同时产生抗衰老的作用，因此五味子酯甲可对抗阿尔茨海默病带来的氧化应激损伤以及细胞衰老等病变。五味子酚是五味子中抗氧化作用最强的化合物［10］，有研究人员发现五味子酚的抗氧化能力与乙酰胆碱酯酶活性相关［11］，并发现五味子酚改善小鼠的学习记忆能力是通过SIRT1－PGC－1α－Tau 信号通路发挥其抗氧化作用。王炳等［12］研究体内氧化震颤素诱导的帕金森小鼠模型，发现五味子酚可对抗由氧化震颤素所引起的帕金森病，其作用机制主要是调节多巴胺／胆碱能的水平，从而降低心脏衰竭、帕金森综合征以及阿尔茨海默病等的患病概率。牛佳牧等［13］在观察五味子多糖对抗小鼠疲劳的实验中，发现五味子多糖可降低小鼠血清中尿素氮和乳酸的含量以及降低MDA和8－羟基脱氧鸟苷的水平，提示五味子多糖有抗疲劳的作用，且其作用机制与降低骨骼肌氧化损伤有关。因此五味子酯甲、五味子酚以及五味子多糖均可产生抗氧化作用，且五味子具有治疗由氧化应激引起的阿尔茨海默病和帕金森综合征等老年疾病的潜能。

1.2.2 抗神经细胞凋亡作用

有研究表明［14］五味子木脂素可促进大鼠脑内B淋巴细胞瘤－2（Bcl－2）和磷酸化蛋白激酶（p－AKT）的表达以及抑制凋亡蛋白Bax 的表达。众所周知，AKT在细胞的存活和凋亡中发挥重要的作用，促进AKT 的活性及增加AKT 蛋白的表达水平可抑制细胞凋亡。由此可以推测五味子抑制脑内神经细胞凋亡的机制可能是通过AKT 蛋白相关信号通路进而抑制Bax 的水平，促进Bcl－2 的表达。吴靖等［15］研究体外LPS 诱导的神经小胶质细胞损伤模型，发现五味子乙素可改善LPS 对小胶质细胞增殖的抑制作用，抑制炎症因子IL－6、TNF－α 等，并且抑制炎症相关蛋白质iNOS、COX－2 等。说明五味子乙素通过抗炎和抑制细胞凋亡保护神经细胞，其机制可能是与抑制Traf6/TAK1 信号通路有关。另有研究表明［16］五味子木质素类化合物抗细胞凋亡的作用与其抗氧化作用相关，通过减少细胞氧化应激水平从而保护细胞，降低细胞凋亡的风险。

1.2.3 镇静、催眠作用

五味子具有一定的镇静催眠和抗焦虑的作用［17－18］，且具有一定的依赖性。曹佳红等［19］研究五味子提取物对戊巴比妥钠阈下剂量致小鼠入睡的影响，发现五味子醇提取物与水提取物均可明显增加小鼠入睡只数与睡眠时间，且相比较五味子水提取物，醇提取物镇静催眠效果更好，可能是因为醇提取物当中五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素等有效化学成分含量较水提取物高。于泽鹏等［20］检测五味子醋镇静催眠的作用机制，发现五味子醋可增加阈下剂量戊巴比妥钠致睡眠小鼠只数与时间，还检测出五味子醋可增加小鼠脑组织中γ－氨基丁酸（GABA）含量，并减少谷氨酸（Glu）的含量。众所周知，GABA 是机体中重要的神经递质，广泛分布于脑组织中，是一种中枢神经抑制性物质，可促进脑的活化性，具有健脑益智和促进睡眠等作用。因此五味子镇静催眠作用机制可能与促进GABA的分泌有关。

1.3 对心血管方面的作用

研究证明五味子可对心脑血管产生一定的保护作用［21－23］。卢长青等［24］研究小鼠心肌缺血再灌注损伤模型，发现五味子乙素可减轻心肌损伤面积，升高环氧化酶1和缺氧诱导因子－1α（HIF－1α）等线粒体自噬标记蛋白的mRNA 表达水平，此外还可促进p－AMPK 的水平并抑制p－mTOR 的表达，表明五味子乙素减轻心肌缺血再灌注损伤是通过诱导线粒体自噬发挥抑制细胞凋亡的作用，这可能与AMPK/HIF信号通路有关。

1.4 抗炎作用

在研究体内环磷酰胺诱导的免疫功能低下的小鼠模型中，发现五味子中总木脂素及粗多糖能够调节免疫因子γ－干扰素（interferon－γ，IFN－γ）的水平，增强巨噬细胞的吞噬功能，可增强机体的免疫功能［25］。此外，五味子中的粗多糖可有效抑制小鼠外周血白细胞的减少［26］，研究人员证明五味子多糖有一定提高小鼠血清溶菌酶含量的作用，小鼠血清中SOD 含量升高，显著提高巨噬细胞的吞噬作用。在研究脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠模型以及内毒素诱导脓毒症模型中发现，五味子乙素治疗后白细胞数减少，TNF、IL－6等炎症因子显著减少，MDA 含量下降，SOD 活性增加［27－28］。提示五味子乙素可发挥抗氧化、抗炎作用，且作用机制可能为抑制NF－κB/TLR4 信号通路，减轻炎症因子的产生，最终产生抗炎的作用。

1.5 镇咳

有研究者［29］在慢性与急性咳嗽模型中发现五味子多糖可显著减轻炎症水平，发挥镇咳作用。王定荣等［30］在观察卵白蛋白诱导的哮喘小鼠模型时，发现五味子乙素可提高血液中嗜酸性细胞的数量、降低血清中的炎症因子，还可增加SOD活性、减少MDA水平，此外还发现HMGB1、TLR4 和NF－κB 的蛋白表达量显著降低，由此可推测五味子乙素可用于治疗哮喘，且其作用机制可能通过阻断HMGB1/TLR4/NF－κB 的信号通路有关，由于此信号通路与炎症相关，激活此信号通路会增加细胞因子的释放，发挥镇咳的作用。

1.6 保肝作用

五味子具有明显的保护肝脏作用。研究人员［31-32］对糖尿病引发的肝脏功能损坏大鼠模型进行观察，发现五味子有显著的保护肝脏的作用。付亚东等［33］综述五味子酯甲对肝脏的保护作用时发现，五味子酯甲是通过影响体内多种肝脏药物代谢酶，特别是CYP450酶系统，产生抗肝纤维化的作用，并提示五味子酯甲对肝脏药物代谢酶的调节作用具有“双向调节”的特性。邱炳勋等［34］采用对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤大鼠模型，研究证明五味子可上调肝脏中Nrf2 mRNA以及其下游基因的表达如GLCc、GLCm、GST、HO－1，同时降低转氨酶的含量，降低MDA水平，还可剂量依赖性地增加抗氧化酶GST 和SOD 活性，提示五味子治疗肝损伤的作用机制为激活Nrf2及其下游基因的信号通路，调节药物代谢酶和抗氧化酶的水平，并清除自由基，通过抗氧化抗炎作用保护肝脏。王肖辉等［35］研究体内四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型中，发现五味子甲素可显著降低血清中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平，病理切片可见肝纤维化减轻，推测这与五味子抗炎作用有关，且其机制与NLRP3/NF－κB 和TGF－β/Smad信号通路有关。

1.7 其他作用

五味子乙素对肿瘤细胞也具有一定的抑制作用，在研究体外胃癌细胞以及脑肿瘤干细胞时发现，五味子乙素能抑制癌细胞的转移能力，并促进癌细胞凋亡，显著增加Caspase－3 和Bax 等蛋白水平，降低Bcl 水平，说明五味子可抑制癌细胞的增殖及转移，并能促进癌细胞凋亡，且与TRAIL 抗肿瘤蛋白的表达有关，表明五味子在预防和治疗癌症方面具有潜在价值［36－37］。

2 五味子药对的临床应用

药对是中药方剂的最小配伍单位，常用于说明中药方剂的配伍原理，是理解方剂的桥梁。有研究者［38］将《中华人民共和国药典》（2015年版）中关于五味子的常用配伍做出总结，发现五味子常配伍清热药、补气药、补阳药、补阴药、补血药等，临床上常用于治疗失眠症、老年痴呆、糖尿病、肠炎、哮喘等，笔者对五味子相关药对的现代研究总结如下。

2.1 五味子与地黄配伍

地黄具有滋阴补血、益精填髓等功效，主治肝肾阴虚等证，是充髓养髓之良药，与五味子配伍可协同增强补肾强阴、养髓充脑之功效，在《中华人民共和国药典》（2015年版）中五味子与地黄配伍有47次，是与五味子配伍频率最高的药材，其配伍组方有五味子丸、地黄五味丸、七味都气丸等，临床上配伍常用于治疗老年痴呆、失眠症、脑卒中等。陈玉宝［39］对五味子和熟地黄配伍进行研究，发现五味子与熟地黄配伍后对AD 的治疗效果要优于单味药，其作用主要体现在大鼠的体质与体质量、记忆能力、学习能力等方面，充分体现了五味子与地黄配伍可以养髓充脑的配伍优势。任向毅［40］采用地黄饮子治疗46 例脑卒中恢复期患者，有效率71.7%。

2.2 五味子与酸枣仁配伍

酸枣仁有宁心安神、养肝、敛汗的功效，五味子也可补肾宁心，二者相使配伍，善于镇静安神、助眠补肾，临床上常用于治疗失眠引起的心悸不安、神经衰弱等症，是安神助眠的常用药对，配伍组方有安神胶囊、枣仁安神汤、健脑安神片、补心丹等。解满江等［41］综述了酸枣安神成方制剂治疗失眠的作用，发现其可治疗精神分裂、冠心病、脑卒中等伴随的焦虑抑郁症。现代药理研究表明［42］酸枣仁－五味子药对具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、抗氧化等药理作用。

2.3 五味子与吴茱萸配伍

吴茱萸能入中焦温暖脾，五味子有益肾收敛之功，两药相伍，一偏治本，一偏治标，标本兼顾，有良好的温敛固涩之功，可用于治疗脾肾两虚，五更泄泻。经典配伍组方有四神丸和五味子散等，临床上可治疗溃疡性结肠炎和肠易激综合征等肠道疾病。李雪莹等［43］综述了四神丸的药理作用，表明四神丸可以止泻、抗炎、保护肠黏膜等。且五味子－吴茱萸药对可使小鼠体内SOD 和过氧化氢酶活性增强，显著提高了总抗氧化能力，且有明显的抑菌作用［44］。此外有研究表明［45］收涩药中的五味子与理气药中的吴茱萸是治疗阿尔茨海默病的常用中药，这与其抗氧化、抗衰老的作用密切相关，因此二者配伍可增强治疗阿尔茨海默病的作用。

2.4 五味子与麻黄配伍

五味子和麻黄配伍，功效更偏向于宣肺、敛肺、平咳喘，最常用于治疗外感风寒咳嗽等。有研究表明［46］麻黄对改善肺纤维化大鼠肺系数有积极作用，麻黄和五味子配伍后对肺纤维化的肺部小动脉损伤的抑制作用增强，可以有效地治疗肺部纤维化导致的多种疾病。有研究者通过雄性大鼠制备离体胸主动脉血管环标本，以血管环张力的变化为依据，得出麻黄和五味子等四味中药通过合理配比可以有效的影响血管活性［47］。经典名方小青龙汤［48］利用五味子－麻黄药对的配伍特点，常用于外感风寒、内停水饮之咳喘，临床上用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘，以及肺炎、肺水肿、肺心病等症。

2.5 五味子与黄芪配伍

五味子与黄芪配伍首次出现在《黄帝内经》中，二者配伍功效相辅相成，可益气补阴固表、除湿，配伍组方有补气汤、补肺汤、固经汤、斑龙二至百补丸等。现代药理研究表明，五味子－黄芪药对具有降血脂、降血糖、抗炎、抗衰老等药理作用，临床上常用于治疗高血脂、糖尿病及糖尿病引发的多种病症。杨波等［49］证明五味子、黄芪的混合多糖可以降低大鼠血液以及肝组织中甘油三酯和胆固醇含量，并推测作用机制可能与促进胆固醇代谢有关，这说明五味子－黄芪药对可作用于肝脏，帮助肝脏代谢胆固醇等物质。此外郭照［50］分析了黄芪治疗糖尿病的组方规律，发现黄芪治疗糖尿病及其并发症的常用药物中五味子排在前三位。

2.6 五味子与山药配伍

五味子善于固涩，山药善于补肾，一补一固，相须配伍，具有补肾固精、涩肠止泻的作用，是补肾固涩的常用药对，常用于治疗久咳虚喘、梦遗滑精、久泻不止、津伤口渴等症。

3 讨论

综上所述，五味子在抗炎、抗氧化以及保护肝脏等药理作用方面研究已经非常广泛与全面，在抗肿瘤方面也可发挥一定的作用。其组方药对五味子－地黄、五味子－酸枣仁、五味子－黄芪等的研究与应用也十分成熟，五味子－吴茱萸药对虽然配伍合理，在方剂中也较为常见，此药对在治疗肠道疾病、改善肠道菌群平衡方面有非常不错的治疗效果，但对其药理作用及其他方面的应用研究较少，因此需要进一步研究。