SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD在COVID-19中的临床价值

郑 伟， 郝爱军， 朱国勇， 张银辉， 王东云 ，庞 杰

[1.襄阳市中医医院（襄阳市中医药研究所）检验科，湖北 襄阳 441000；2.襄阳市妇幼保健院检验科，湖北 襄阳 441000；3.湖北文理学院附属医院 襄阳市中心医院医学检验部，湖北 襄阳 441021]

临床实践表明，普通型新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）患者无特征性变化，一般可自愈；而重型和危重型COVID-19患者需要更多的生命体征支持和对症治疗，尤其是在发生炎症因子风暴时，重型会迅速向危重型转化，需要提前干预和治疗。为此，本研究拟通过分析患者实验室指标的变化，为危重型COVID-19的早发现、早治疗提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2020年2月1日—3月15日襄阳市中医医院及襄阳市中医医院惠民院区和襄阳市中心医院收治的98例COVID-19患者，其中男55例、女43例，年龄27～89岁。所有患者均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》的诊断标准[1]，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）核酸检测均为阳性。根据诊断标准，将所有患者分为普通型（64例）、重型（20例）、危重型（14例）。选取同期襄阳市中医医院排除SARS-CoV-2感染的患者40例（对照组），其中男23例、女17例，年龄31～66岁，临床及影像学表现均不典型，2次SARS-CoV-2核酸检测（间隔24 h）均为阴性，由发热门诊医生排除COVID-19并解除隔离。

1.2 方法

收集患者的一般资料（年龄、性别、基础疾病史等），同时采集所有患者的静脉血，分离血清或血浆，检测血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、淋巴细胞绝对数（the absolute value of lymphocyte，LYMPH#）、氨基末端B型钠尿肽原（amino terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、D-二聚体（D-dimer，DD）水平。SAA试剂购自重庆中原公司，CRP检测试剂购自上海执诚公司，检测仪器均为AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）。DD检测试剂购自日本积水公司，检测仪器为CS5100全自动凝血分析仪（日本Sysmex公司）。采用MAGLUMI 4000 Plus化学发光分析仪（深圳新产业公司）及配套试剂检测NT-proBNP。动态监测重型及危重型COVID-19患者入院第1、3、7、10、14、21天各项指标的变化。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，多组间比较采用方差分析。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估不同指标的诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19各组与对照组一般资料比较

COVID-19危重型组年龄及住院天数与重型组、普通型组和对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），性别及基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、其他疾病）4组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 COVID-19各组与对照组一般资料比较

2.2 COVID-19各组及对照组之间各项指标比较

危重型组SAA、CRP、NT-proBNP、DD水平明显高于重型组、普通型组及对照组（P＜0.05、P＜0.01），重型组明显高于普通型组和对照组（P＜0.05、P＜0.01）。危重型组LYMPH#明显低于重型组、普通型组及对照组（P＜0.05、P＜0.01），重型组明显低于普通型组及对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 各项指标诊断重型和危重型COVID-19的效能

将重型和危重型COVID-19患者合并为1组。ROC曲线分析结果显示，SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD诊断重型及危重型COVID-19的曲线下面积分别为0.930、0.872、0.846、0.731、0.815，最佳临界值分别为48.5 mg/L、32.1 mg/L、0.88×109/L、432 ng/L、420 pg/L，敏感性分别为76%、74%、74%、70%、79%，特异性分别为91%、89%、85%、71%、73%，Youden指数分别为0.67、0.63、0.59、0.41、0.52。见图1。

2.4 危重型组和重型组各项指标动态监测结果

危重型组SAA和CRP维持在较高水平，入院第1天开始上升，3～7 d达到高峰，维持14 d左右开始回落，随着治疗的有效进行而逐渐下降；重型组SAA与CRP保持在相对较低的水平，住院1～3 d达到高峰，然后逐渐下降。见图2。

危重型组NT-proBNP在入院第3天达到高峰，至14 d逐渐降低；DD在入院后第7～10 天达到高峰，且一直维持在较高水平，至21 d开始回落。重症组NT-proBNP及DD维持在相对较低的水平，且变化不大。见图3。

图1 各项指标诊断重型和危重型COVID-19的ROC曲线

危重型组LYMPH#从入院后的第1天一直维持在较低水平，21 d内变化不大。重型组LYMPH#在第7天从较低水平开始逐渐回升。见图4。

图2 危重型组和重型组SAA、CRP动态监测结果

图3 危重型组和重型组NT-proBNP和D-D动态监测结果

图4 危重型组和重型组LYMPH#动态监测结果

3 讨论

重型COVID-19患者在转向危重型的过程中，会因炎症因子风暴导致病情忽然加重，甚至死亡。因此，对重型COVID-19患者病情的提前预判和干预，避免转向危重型十分重要。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[1]中提到重型和危重型COVID-19患者会出现炎症因子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等水平的升高。然而，多数基层医院因条件的限制，相关炎症因子检测项目开展较少。因此，临床迫切希望能找到对COVID-19病情起提示作用的常规指标。

本研究结果显示，COVID-19患者外周血淋巴细胞总数减少，危重型患者淋巴细胞降低更加明显，与文献报道[2-3]一致。由于受实验条件所限，本研究未将淋巴细胞进行分群。程克斌等[3]的研究结果显示，COVID-19重症患者和普通型患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞均有不同程度的降低，且重症患者下降比例更显著。其原因有可能与SARS-CoV-2可直接损伤CD4+T细胞有关。有研究结果显示，重症监护病房中的COVID-19患者的淋巴细胞数量明显低于非重症监护病房患者[4]，提示淋巴细胞计数对于评估COVID-19病情严重程度有重要价值。淋巴细胞计数检测方便、快捷、经济，对COVID-19的诊断及病情评估都有重要的临床意义[5]。

本研究结果显示，危重型和重型COVID-19患者S A A和C R P均显著高于普通型患者（P＜0.01），且危重型患者升高更明显，提示重型COVID-19患者全身炎症反应较为强烈，危重型患者更甚。这可能是由于重型患者的免疫力下降，加上机械通气易合并细菌感染，危重型患者更易发生脓毒症和弥散性血管内凝血。范久波等[6]的研究结果显示，SAA联合CRP、血常规对COVID-19有重要的诊断价值，且SAA区分不同电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）分期的效能也最高，提示SAA可为COVID-19的快速诊断和病程预测提供参考。刘勇进等[7]的研究结果显示，SAA和CRP水平在普通型与重型、危重型COVID-19之间有明显差异，其变化趋势可作为重型、危重型COVID-19早期临床预警指标。因此，连续监测SAA、CRP等炎性指标可用于COVID-19病情严重程度的判断，实现早期干预，降低COVID-19重症患者的病死率[8]。

本研究结果显示，危重型COVID-19患者NT-proBNP水平显著高于重型患者（P＜0.01），原因可能与氧供需失衡，如低氧血症、呼吸衰竭等有关，也可能是病毒感染直接导致了心肌损伤，机体对病毒产生的细胞免疫反应和体液免疫反应导致炎症细胞和组织细胞释放大量细胞因子和炎症因子造成的[9]。李美瑜等[10]的研究结果显示，COVID-19患者心肌损伤程度与临床分型基本一致，其中重型及危重型患者心肌标志物的异常比例和均值均明显高于普通型患者，提示危重型COVID-19患者的心肌损伤概率更大，损伤程度更严重。而谢维当[11]等对32例危重型和43例重型COVID-19患者的分析结果显示，NT-proBNP升高是危重型COVID-19患者的重要临床特征，可能是此类患者的早期预警因素，与本研究结论一致。

本研究结果显示，危重型COVID-19患者DD水平显著高于重型患者（P＜0.01）。COVID-19患者DD水平升高可能与缺氧和炎症因子水平升高有关。邹海等[12]的研究结果显示，COVID-19患者血浆肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8等炎症因子水平显著升高，这些炎症因子可以直接促进组织因子生成，并降低组织因子途径抑制物活性，使组织因子水平升高，导致凝血功能被激活，最终使DD升高。WANG等[4]对33例重型和危重型COVID-19患者进行连续监测，发现死亡患者的DD水平显著高于存活患者（P＜0.05），表明DD水平与COVID-19患者的预后密切相关。陈星等[13]的研究结果显示，重型COVID-19患者DD水平高于普通型患者（P＜0.05），病情加重或转危重患者的DD水平持续升高。王斌等[14]的研究结果显示，DD水平和血小板计数与COVID-19患者危重事件的发生密切相关。

本研究还对危重型和重型COVID-19患者进行了动态监测。结果显示，危重型患者的SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD水平随病情变化而变化，重型患者5项指标基本无太大的波动。危重型患者的SAA、CRP、NT-proBNP、DD均在入院后的7～10 d呈持续上升趋势或维持在较高水平。随着治疗的有效进行，在入院第21天，各项指标水平逐渐回落。在好转的重型患者中，SAA、CRP、NT-proBNP、DD在整个治疗过程中保持在相对较低水平或逐渐减少。危重型患者的淋巴细胞数量持续减少，第21天开始逐渐升高。重症患者的淋巴细胞数量在第10天基本恢复到正常水平。范银强等[15]的研究结果显示，淋巴细胞计数过低或降幅过大提示预后不良，而其数量回升则提示病情好转，印证了本研究结论。

综上所述，SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD水平可反映重型和危重型COVID-19患者的病情发展趋势。连续监测这5项指标对判断COVID-19重型向危重型转化具有重要的提示和参考价值。