胆南星炮制历史沿革与现代研究△

吴真，刘怡，林丽

1.首都医科大学 附属北京友谊医院，北京 100050；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

胆南星又名胆星[1]，是天南星与动物胆汁共制而成的炮制加工品，味苦、微辛，性凉，功能为清热化痰、息风定惊。其炮制应用历史已900余年，炮制方法多样且随时代发展变迁[2-4]，主要可分为非发酵法和发酵法两类。《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)2020年版记载，胆南星为制天南星的细粉与牛、羊或猪胆汁经加工而成，或为生天南星细粉与牛、羊或猪胆汁经发酵加工而成[5]。然而全国各地炮制规范不统一、质量评价标准不一致。市场上胆南星的品质参差不齐[6-7]，影响临床疗效。各级药品监管部门和中医药研究者一直致力于规范胆南星的炮制工艺，提高其质量控制标准。2000年以来，多地炮制规范进行了修编，胆南星炮制方法和质量标准研究取得了一定进展。

鉴此，本文整理历代药籍、《中国药典》、各地现行炮制规范及近年来胆南星炮制研究报道，试将历史沿革与现代研究进展对照分析，从原料、工艺、质量鉴别等角度提出问题并进行展望，为深入探究胆南星炮制方法和质量标准提供参考。

1 历史沿革

1.1 历代药籍

胆南星始载于宋代《小儿药证直诀》：“腊月酿牛胆中阴干百日”[8]。同时期《圣济总录》载：“黄牛胆内浸三宿焙，牛胆煮一伏时暴干”[9]。酿牛胆长时间阴干法和浸牛胆煮后曝干法，虽制备时长和干燥方式不同，但两者均有天南星粉末在牛胆中“酿”或“浸”制较长时间的记述，可视为后世发酵制胆南星法的发源。《太平惠民和剂局方》中首创制南星胆汁和饼法：“汤洗，焙，为末，用牛胆汁和作饼，焙干”[10]，提出对南星进行预处理，不需长时间发酵，提高了生产效率。现在广为沿用的制天南星细粉与胆汁混合制备胆南星的方法由此可见雏形。《普济本事方》中首次提到“羊胆制”[11]。可见在宋代，胆南星的炮制就存在着有或无发酵工序、用牛胆还是羊胆的不统一。

宋代之后，胆南星炮制法各有沿用、发展和创新。

在本文所收载的元至民国时期的17项胆南星炮制历史资料中，12种为酿牛胆长时间阴干法，归为发酵法。元、明时期的发酵工艺与宋代基本相同，操作流程记述更为详细，出现了认为延长发酵时间、增加牛胆汁加入次数可改善胆南星质量的观点。《活幼心书》载：“剉碎，用腊月黄牛胆酿经一夏用”[12]。《丹溪心法》中载：“须用黄牯牛胆，腊月粉南星，亲手修合，风干，隔一年用。牛胆须入三、四次者佳”[13]。明代《本草纲目》记载：“造南星法：以南星生研末，腊月取黄牯牛胆汁，和剂纳入胆中，系悬风处干之，年久者弥佳”[1]。明晚期出现了更为复杂的胆星炮制方法。《景岳全书》收载的抱龙丸方中所用胆星注明用“九制”[14]。清代《幼幼集成》较详细地记录了九制牛胆南星制法：“取牛胆一枚，倾出胆汁于碗内，将南星末和匀，仍复装入胆皮内，悬有风无日处使其阴干，有胆之时将前胆剖破取出，南星末仍以胆汁和匀装入悬之，能装过九胆诚为至宝任彼真正牛黄莫能及此。”[15]九制胆南星需用9个牛胆，胆汁用量大、制作复杂、药效显著，但关于制造需用的时间则有不同记载，有用二三年者[16]，有说“至九年才褐色尔”“九年成功者最佳”[17]。

未查到其他古籍文献记载浸牛胆煮后曝干法。该法可能演变为将天南星粉与牛胆汁混合发酵后蒸制的方法[18]。现在，全国多地仍在使用胆汁混合发酵蒸制法。

制南星胆汁和饼法亦未见其他古籍文献记载。无发酵工序的胆南星制法古籍中相对少见，如“姜汁浸一夕牛胆拌炒”[19]。在明清较为盛行将生天南星加其他辅料制过后，再研末入牛胆，阴干。制天南星的方法有“姜汁浸炒”[20]、“滚汤明矾或姜汁拌和泡用”[21]、“同桃仁研烂晒干”[22]、“漂天南星、川贝母各半，研极细末”[17]。虽同为置牛胆内阴干，这类方法都没有如前述发酵法注明所需时间，故难以判定干燥过程是否伴有发酵。

古法多用牛胆汁，且多注有“腊月黄牯牛胆”，认为其胆汁质佳[1]。羊胆制南星未见宋以后古籍记载。《中药炮制经验集成》载，可以猪胆汁制胆南星[23]。

1.2 历版《中国药典》及全国炮制规范

《中国药典》1977年版第一次收载胆南星[24]，包括其性状、显微和理化鉴别方法。《中国药典》1985年版修订了胆南星的用量和功能主治[25]，之后历版《中国药典》均沿用1985年版胆南星标准至今。自1977年被《中国药典》收载，胆南星一直按独立品种列项。在《全国中药炮制规范》1988年版中，胆南星被作为天南星的炮制品收载，规定了2种制法，制南星与胆汁混合蒸制法，或生南星与胆汁混合发酵后蒸制法。量化了天南星与胆汁投料配比、蒸制时间、发酵时间和次数，写明牛(或猪、羊)胆汁或胆膏粉均可用于制备胆南星[26]。

1.3 全国各省级地方炮制规范

由于历史原因，全国各地的炮制方法一直不能统一。本文对现行各省级胆南星炮制规范进行整理，与20世纪90年代同类统计结果[4]进行比较，认为各地胆南星炮制规范渐趋统一，更加贴近全国规范标准，但炮制工艺、胆汁用量、发酵时间等仍存在差异。全国现行的30个省市炮制规范中有18个收载了胆南星，共列有31种炮制方法，见表1。其中，5种方法与全国规范方法一相同，2种方法与全国规范方法二相同。每100 kg天南星胆汁用量最大的700 kg，最小64 kg，55%的方法采用了天南星与胆汁1∶4的配比。在胆汁来源方面，江西规定用牛胆汁，四川规定用猪胆汁，北京、内蒙古、浙江3地仅注明胆汁，其余各地均明确可使用牛(或猪、羊)的胆汁。河北、湖北等地取消了地方规范中的胆南星品种，直接执行全国标准。北京原有4种炮制方法，现只保留1种。加大黄制胆南星等地域特点突出的方法不再收录。

表1 全国各省市胆南星炮制概况

各地炮制方法可分为发酵法和混合法两类，安徽等11省市同时收载两类方法，北京等7省市仅有发酵法，湖南收2种发酵法、1种混合法共3种方法，甘肃收1种发酵法、2种混合法共3种方法。从收载情况看，发酵法沿用更广，又有多次发酵法和单次发酵法。多次发酵生产周期更长，最长1年，部分省份明确了发酵终点性状指标，没有规定具体时间，生产者可根据环境温度等调节时长以获得合格的发酵效果。单次发酵法耗时更少(3～25 d)，一些发酵用时短的方法使用了制南星为原料。混合法用料均为制南星，生产周期最短，仅数小时。

炮制方法沿革有序。混合闷坨法与《太平和剂局方》制南星胆汁和饼法很相近。酒蒸胆南星[27]、川贝胆南星等古法传承得以保留，但一些需耗时数年，不符合大规模生产实际的方法未再收载。

少数省市制定了高于《中国药典》2015年版的质量标准，薄层色谱鉴定胆南星中的胆酸类成分含量，增加了水分、灰分、浸出物检测项[28]。

2 现代研究进展

2.1 胆汁来源、用量对胆南星质量的影响

“胆星，意不重南星而重胆汁，借星以收取汁用，非如他药监制也”[29]，古人认为胆汁在胆南星制备中不是一般认知的辅料，应当被视为主要原料之一。胆汁成分是胆南星现代研究中的重要方向，胆酸类成分测定多见于文献[30-32]，近年来也出现了关于胆汁来源、用量对胆南星质量影响的研究报道。

传统胆星炮制多用牛胆汁，少用羊胆汁。前期市场调研发现，因猪胆汁价廉易得，市售胆南星多为猪胆汁所制。传统理论认为，牛、猪、羊胆汁性能不尽相同。陈江宁等[33]采用高效液相色谱电雾式检测器法(HPLC-CAD)检测发现，猪、牛、羊胆汁制胆南星中胆酸类成分存在差异，牛胆汁制胆南星中胆酸类成分质量分数高于羊胆汁和猪胆汁制胆南星，不同胆汁制胆南星对干酵母致小鼠热证模型的体温变化影响会随时间变化呈不同趋势。另有研究显示，牛、羊、猪胆汁制胆南星对脂多糖诱发的急性肺损伤大鼠均具有保护作用，可能是通过抑制炎症因子的释放改善肺组织的病理形态和氧化应激造成的损伤，牛胆南星、羊胆南星较猪胆南星在保护急性肺损伤方面表现出一定优势[34]。以上研究提示，3种胆汁制胆南星均具有清热化痰作用，牛或猪、羊胆汁均可用于制备胆南星，具备合理性，不同胆汁制胆南星药效学研究存在差异，其机制尚需深入研究和重复检验。

李泽煜等[35]采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)及负离子多反应监测(MRM)模式测定原料3种配比(胆汁∶天南星分别为3∶1、1∶1、1∶3)的胆南星胆酸类成分含量，结果表明，存在明显差异，胆汁比例大，则胆南星的解热、祛痰作用良好，反之作用减弱，但对止咳作用影响较小，认为胆汁与天南星比例不宜低于1∶1。本次检索未查找到关于多次、大量添加胆汁所制胆南星或“九制胆南星”与按全国炮制规范所示天南星与胆汁比例为1∶4所制胆南星的成分及药效比较研究。

2.2 炮制工艺对胆南星成分及质量的影响

20世纪，研究者采用浓缩胆汁混合制[36]、提高发酵温度[37]、坨闷制[38]等手段对混合法、发酵法进行改进，以缩短炮制时间，提高生产效率。仅从生产效率角度考察，混合法优于发酵法。现代研究在评价炮制方法时更加重视炮制过程对提高有效成分含量和药效的影响。有文献报道，混合蒸制法制胆南星中主要含有结合型胆汁酸类成分，发酵制胆南星中含游离型胆汁酸类成分，胆南星炮制发酵过程可使胆汁中的结合型胆汁酸类成分发生断链分解，而转化为游离型胆汁酸[39-42]，胆南星中胆汁酸类成分及其含量可以作为胆南星质量控制的指标[43-44]。朱燕飞等[45]在运用主成分分析(PCA)分析胆南星混合蒸制加工过程中不同工艺参数对饮片薄层色谱图谱整体影响时，验证了猪胆汁来源和不同蒸制时间对成品胆南星物质基础均有影响，提示PCA所获参照因子可作为胆南星成品质控的计量手段。唐思园[46]认为，不同发酵原料和条件能影响胆南星品质。37 ℃干燥条件下，以牛胆粉为原料制备胆南星，可获得胆汁酸类物质含量高的胆南星发酵产物。李瑶[47]研究发酵法和混合法制胆南星在炮制前后成分变化，显示炮制后较天南星或制天南星，两者草酸钙针晶数量减少、结构破坏；黄酮类成分夏佛托苷、异夏佛托苷及多糖含量均降低。表明2种炮制法均有降低天南星毒性的作用。相较混合制胆南星，发酵制胆南星中黄酮类成分及多糖含量降低更为明显，并新生成糖胺类等成分，结合型胆汁酸转化为游离型胆汁酸，混合制胆南星中则主要含有结合型胆汁酸。应当注意，本文所获有关文献多为基于猪胆汁制胆南星的研究，牛、羊胆汁制胆南星是否会有其他结果，尚待研究。鉴于发酵法和混合法制备的胆南星在成分、性状等方面的差异，是否能等效替代，需要更多药效学数据支持。发酵法菌种筛选、温度湿度控制等方向的研究未见报道。

2.3 质量标准研究

《中国药典》2015年版所载性状、显微、理化鉴定标准难以全面检查和反映胆南星的品质。建议增加灰分、水分、黄曲霉的检查。灰分检查可有效鉴别掺杂泥沙等杂质的胆南星伪品[48]。水分、黄曲霉检查可保证发酵制胆南星的卫生和安全性。胆南星薄层鉴别法的研究开展较多，但方法差异较大，选用展开剂、显色剂、对照品都不一致[49-52]。由于目前胆南星炮制原料和工艺的不统一，药效物质基础不明确，寻找一种能广泛适用且具检测意义的薄层鉴别方法还需要做大量工作。李欣逸等[53]采用电子鼻技术建立气味指纹图谱，不同发酵时间及不同胆汁比例的胆南星气味有显著差别，为胆南星定性鉴别提供一种新的思路。蔡宇忆[54]建立了以总黄酮、总多糖、核苷、胆酸为指标的灰色关联分析法，综合评价胆南星质量。

2.4 传统炮制方法的保护性研究

一些传统的胆南星炮制法因操作复杂，耗时耗力，难以适应现代化生产，但不应因此被遗忘而失传。在走访中，笔者了解到有饮片厂正在金世元大师等指导下，恢复古法“九制胆南星”的生产。在炮制过程中保留影像及数据资料，对不同发酵节点的微生物菌群种类和数量、药物性状和成分变化进行检测记录，整理分析，开展九制胆南星与普通饮片的药效学比较研究。守正创新，有助于研究了解古代炮制思想，探寻胆南星药效物质基础，同时丰富中药饮片品种，满足市场不同层次的需求。古法炮制还给后人留下很多思考空间，如用“腊月黄牛胆”是因为腊月牛胆汁成分有利于胆南星发酵，还是腊月温度适宜菌种生长，亦或是出于避免腐败的考虑。

3 展望与建议

胆南星炮制发展中始终存在着发酵法与混合法不统一、不同胆汁选用的问题，现代研究已从成分和药效方面证明了2种炮制方法、3种胆汁原料的存在具有一定的合理性，也发现了炮制方法、胆汁来源、胆汁用量对胆南星成分和药效有不同的影响。深入研究这些差异与炮制减毒、改变药性之间的关联，加强胆南星药效物质基础研究，找到能够充分代表胆南星质量的指标，才能科学筛选原料与炮制方法的优势组合。在没有结论前，笔者建议应将使用不同胆汁原料的胆南星分开标注，如牛胆南星、猪胆南星，特殊制法如“九制”可单独列出，分别规范选料、制法、质量标准等，以便于监督管理、合理定价和临床选用。