补肾活血方治疗抗磷脂综合征复发性流产进展*

2021-01-04崔译元韩永梅

中医研究 2021年1期

崔译元，姚雪，韩永梅

(1.河南中医药大学2017级中医专业仲景班，河南郑州 450046； 2.浚县中医院，河南浚县 456250； 3.河南中医药大学第一附属医院，河南郑州 450000)

复发性流产(recurrent abortion，RA)是妊娠期常见并发症，发生率为1%～5%[1]。我国通常将3次及以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为RA[2]。连续发生2次流产即应重视，并予以评估治疗[3]。抗磷脂综合征(anti-phosphoric syndrome，APS)是一种非炎症性自身免疫性疾病，以动脉血栓形成、静脉血栓形成、RA和血小板减少等为临床表现，以体内产生大量抗磷脂抗体(APA)，包括狼疮抗凝物抗体(LA)、抗心磷脂抗体(ACA)及抗β2-糖蛋白1抗体为特征[4]。国外报道有72%的流产与APS有关[5]。APS若不治疗，自然流产率高达50%～90%。抗磷脂综合征复发性流产西医治疗以低分子肝素、阿司匹林、泼尼松、硫酸羟氯喹片及免疫蛋白为主，副作用大、疗程长、费用高、患者依从性差、疗效欠佳。中医药对提高抗磷脂综合征复发性流产疗效有一定优势。

1 中医病因病机研究

RA属中医学“滑胎”范畴，首见于《诸病源候论·妊娠数堕胎候》，曰：“血气虚损者，子脏为风冷所居，则血气不足，故不能养胎，所以致胎数堕，候其妊娠，而恒腰痛者，喜堕胎。”《医宗金鉴·妇科心法要诀》中有“无故而胎自堕，至下次受孕也复如是，数数堕胎，则谓之滑胎”的记载。清代王清任《医林改错》中提出血瘀是造成滑胎的病因之一，并以少腹逐瘀汤治疗滑胎，这是现代采用活血化瘀法治疗血栓前状态、APS等因素导致RA的理论渊源。抗磷脂综合征复发性流产患者存在高凝及血小板聚集状态。中医证型以肾虚血瘀为主。血瘀形成与肾虚、脾胃虚弱、气虚、血热等因素有关。热扰冲任，迫血妄行，血与热结，煎灼血中津液，正如《医林改错》所云：“血受热则煎灼成块。”血热可致血瘀，瘀阻胞脉，胎失所养，故而滑胎[6]。女子以血为本，若肾气虚衰，气虚运血无力，血行迟滞以致血瘀，瘀阻胞络，使得胞络失养，无以系胎，出现滑胎。冯晓玲等[1]认为：反复流产，瘀血内阻胞宫，伤及冲任胞络，瘀血滞于胞中，再次妊娠后瘀血不去，新血不能归经，无以养胎，胎元殒堕。黄烨[7]认为：ACA阳性流产患者，肾虚症状同时伴有阴道出血，色暗红，夹血块，唇色暗，舌有瘀斑，脉涩等血瘀表现。综上所述，本病主要病机为肾虚血瘀，肾虚胎失所载、血瘀致瘀血阻滞冲任胞宫，胎元失养不固，发为RA。

2 补肾活血方药临床运用

目前，临床报道补肾活血方治疗滑胎多为寿胎丸合丹参加减。张锡纯在《医学衷中参西录·治女科方》中提出：“胎在母腹，若果善吸其母之气化，自无下坠之虞。且男女生育，皆赖肾脏作强……肾旺自能荫胎也。”寿胎丸中菟丝子、桑寄生、川续断、阿胶配伍滋养阴血，共奏补肾安胎之效[8]；丹参味苦、微寒，归心、心包、肝经，功能活血调经、祛瘀止痛，为调经之要药，广泛用于瘀血诸证。中医有“一味丹参散，功同四物汤”之说[9]。以寿胎丸合丹参补肾活血兼顾，并在寿胎丸合丹参的基础上辨证加减，如：加黄芪补气升阳以防滑脱[10]；加杜仲补肝肾，益精血，固冲任，安胎元；加党参补脾养胃，补气和中；加炒白芍养肝阴，柔肝气，养血敛阴缓急[8]；加当归甘润补血，辛散温通，活血祛瘀止痛；加白术健脾益气。党参、白术合用，补气推动血行，增强祛瘀活血之功[11]。也可加熟地黄、川芎、海螵蛸、藕节炭、炙甘草、生地黄、黄芩、苎麻根[9]等药物。

针对APA阳性及抗磷脂综合征复发性流产的临床报道较少。曲秀芬等[12]采用滋肾汤配合内障丸治疗 ACA阳性RA疗效满意。黄烨[7]观察补肾活血方(续断、菟丝子、桑寄生、杜仲、丹参、炒当归等)与阿司匹林治疗ACA 阳性RA，结果总有效率为84.2%。孟东红[13]、史松瑶等[14]、袁惠霞等[15]以补肾活血化瘀为治则，药用菟丝子、当归、丹参、山茱萸、杜仲等治疗ACA阳性 RA 患者，结果取得较好疗效。岑振考等[16]采用益肾活血解毒中药(白花蛇舌草、菟丝子、熟地黄、当归、红花、川芎、川续断、桑寄生)与小剂量阿司匹林治疗ACA阳性RA，结果抗体阴转率、活产率优于对照组。逯克娜[17]采用加味寿胎丸(桑寄生、菟丝子、续断、苎麻根、丹参等)治疗ACA阳性患者，结果抗体清除率及活产率均优于对照组。韩永梅等[8]采用补肾活血方(养血活血以当归、川芎为主)治疗肾虚血瘀型ACA阳性RA，结果降低了中医证候积分，提高了中医证候疗效、APA转阴率及活产率。董盼攀等[2]采用补肾活血方(川续断、生黄芩、炒白芍、桑寄生、菟丝子、生地黄、丹参、当归等)联合低分子肝素治疗产科非典型抗磷脂综合征复发性流产，结果能提高ACA转阴率及活产率。谈媛等[18]采用朱氏补肾活血方(桑寄生、菟丝子、续断、当归、丹参、白芍、甘草片)联合标准化西药治疗方案治疗肾虚血瘀型RA合并APS患者，结果能明显提高活产率。贾研[19]针对肾虚血瘀型抗磷脂综合征复发性流产患者采用续断、杜仲、菟丝子、肉苁蓉、川芎、丹参、黄芪、党参、香附、桑寄生、阿胶等药物联合西医治疗，结果观察组抗体转阴率、活产率优于对照组。

3 复发性流产补肾活血中药现代药理学研究

现代药理学研究表明：补肾活血方药可增加子宫内膜厚度，增加子宫内膜血流，改善子宫内膜容受性[20]；改善微循环，加快血液流速，降低血液黏度，抑制血小板聚集及血液高凝，对抗血栓形成[21]；调节Toll样受体4(TLR4)和核因子κB(NF-κB)信号转导炎性通路(TLR4/NFκB pathway)，提高RSA患者血人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)，上调血清白细胞介素-13(IL-13)等炎症因子，使促炎细胞因子与抗炎细胞因子平衡，维持母胎界面免疫平衡[10]。

补肾活血方药治疗RA基础方寿胎丸中的药物多具有免疫双向调节，促进正常免疫功能发挥，抑制过度免疫反应，消除有害免疫产物，促使ACA转阴，提高妊娠成功率等作用[1]；增加滋养层细胞增殖活性、降低细胞凋亡率，促进内源性雌孕激素产生，稳定子宫内环境[11]。续断中含有大量维生素E，能促进子宫及胚胎发育[7]。丹参具有抗凝血、促进纤溶、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、扩张血管、增加血液循环量、改善血流动力学异常、调节人体循环及微循环、增强免疫等作用[22]。现将常用药物的药理作用总结如下。①白芍：有效成分主要是白芍总苷，能改善血流动力学异常、降低血细胞比容、抑制血小板聚集、降低血液全血黏度、抗凝[23]。②川芎：调节血栓素A2-前列腺素I2(A2-PGI2)平衡，增加血小板内环-磷酸腺苷，降低凝血酶、凝血活酶活性及生成，抑制血小板聚集及血管收缩，改善微循环[8]。③当归：所含的阿魏酸具有抑制血小板聚集、改善微循环和血流动力学异常、抗血栓形成、缓解子宫平滑肌痉挛等作用[24-25]。④当归、川芎配伍：当归、川芎不同配比，抗血小板聚集及抗凝血作用不同。当归量大于川芎量时，抗血小板聚集作用降低；当归量小于川芎量时，上述作用增强。当归量增大，对凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)的影响呈增强趋势。当归与川芎配伍对PT和TT有延长作用[26]。两药配伍，可加强大鼠离体子宫平滑肌松弛作用，小鼠急性毒性试验表明毒性降低[27]。⑤党参：其中的党参炔苷能促进卵巢颗粒细胞对雌二醇的分泌，改善机体微循环及血流动力学异常，减少红细胞硬化指数[28]；其含有维生素B1、维生素B2等多种人体必需维生素，可增强机体免疫力及扩张血管[7]。⑥白术：白术与黄芩配伍用于安胎首见于东汉张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》，被誉为“安胎圣药”。白术可抑制子宫平滑肌收缩[29]，其含苍术酮、白术内酯A、白术内酯B等挥发油，具有抗血凝作用[7]。