亚临床糖尿病黄斑水肿中医干预策略探讨

王建伟，接传红，高健生，陶永健

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema,DME）是糖尿病患者视力丧失的最常见原因，早期有效治疗DME 对减少可能的视力丧失至关重要。早期治疗糖尿病视网膜病变研究（early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS）表明了临床有意义的黄斑水肿（clinically significant macular edema,CSME）局部激光光凝的价值，但效果仍不令人满意。近年来抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）治疗具有更佳的效果，然而需要多次注射以维持其有效性，与此相关的并发症及高昂的费用限制了玻璃体腔注射抗VEGF 的应用。

在没有光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）测量视网膜厚度时期，ETDRS 观察了尚未到CSME 程度的患者，发现这类患者DME的临床评估与OCT 检查常常不一致，这些患者黄斑状态在OCT 时代没有得到充分的理解。针对在临床发现DME 以前是否存在过渡阶段这一问题，国外学者[1]提出了亚临床DME 的概念。多项研究[1-2]表明，亚临床DME 进展为CSME 的风险显著增高。国际最新的DME 指南将抗VEGF 药作为治疗首选，其循证依据来源于几个多中心研究纳入的都是视力在20/320（24）≤视力≤20/32（78），水肿高度在300 μm 以上的患者[3]。对于水肿较轻不需要治疗的DME目前尚缺乏有效的干预策略，为此，团队率先将亚临床DME 的概念引入国内，探讨亚临床DME 的病因病机，以中医治未病思想为指导，探讨亚临床DME的中医药干预策略，以期引起国内学者的重视，将DME 的防治工作提前。

1 亚临床DME 概念及意义

糖尿病视网膜病变临床研究网[1-2]将亚临床DME定义为：在裂隙灯显微镜下间接检眼镜检查无明显水肿，视网膜中央厚度（central retinal thickness,CRT）在225～299 μm，或≥225 μm 且大于糖尿病患者正常值2 个标准差。因OCT 技术的发展，亚临床DME 的CRT 的具体数值范围略有不同，也有研究将亚临床DME 界定为260 μm＜CRT＜290 μm（女性），275 μm＜CRT＜305 μm（男性）。视网膜厚度增加：OCT 的内环、外环至少有2 个区域大于正常范围（+2 标准差）和（或）1 个区域大于正常范围15μm[4-5]。国外的研究观察了亚临床DME 发展为CSME 的比例，其中一项研究[1]随访时间的中位数为14 个月，在153 只眼中有48 只眼（31.4%）进展为CSME。另一项研究[2]观察了亚临床DME 的CRT 增加至少50μm或厚度达300 μm 或发展为需要治疗的DME 的比例，经过2 年时间的随访，约1/4～1/2 的亚临床DME黄斑区厚度增加或发展为需要治疗的黄斑水肿，且多数患者在1 年内进展到这一程度。研究[4,6]发现，在非增生性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR）患者中通过OCT 测量CRT 来识别亚临床DME，是CSME 发展的良好预测因子。一项348 例2 型糖尿病合并NPDR 患者的历时2 年的前瞻性研究[6]发现，起始时有亚临床DME 患者进展为CSME 的风险是无亚临床DME 患者的3.686 倍。在另一项250 例2 型糖尿病合并轻度NPDR 患者随访2 年的研究[4]发现，初始黄斑中心区视网膜厚度增高的患者与无亚临床DME 的患者相比，进展为累及中心凹黄斑水肿的风险增加12 倍。研究[7-8]发现，1 年内NPDR 合并亚临床DME 患者视网膜厚度增加主要发生在内核层，临床黄斑水肿的进展与其他各层厚度增加及微血管瘤活动度有关。在其他眼病中，也有亚临床黄斑水肿的研究，葡萄膜黑色素瘤患者早期亚临床黄斑水肿发生黄斑囊样水肿的风险是没有亚临床黄斑水肿的1.77 倍[9]。目前西医尚未发现亚临床DME 发生转化的危险因素，亚临床DME 的预防及治疗均尚属空白。团队参照西医疾病框架，按中医思维重新审视DME 的全过程，力图抓住亚临床DME 阶段的核心病机，对亚临床DME 进行中医药干预，发挥中医药治未病的优势，以期延缓其进一步发展，将对预防DME 引起的视力下降，减少DME“已病”时治疗所需的巨大医疗费用，具有重大的社会及经济价值。

2 亚临床DME 的核心病机

糖尿病视网膜病变的病机转归依次为阴虚内热-气阴两虚-阴阳两虚，气虚血亏相互影响，构成DR 虚实夹杂、复杂多变的眼底表现，在糖尿病视网膜病变的各个时期均可发生DME。中医学理论中，水肿的发生皆因人体水液代谢失调，与肺、脾、肾三脏有关，《景岳全书·肿胀》[10]曰：“凡水肿等证，乃肺脾肾三焦相干之病。盖水为至阴，故本在肾，水化为气，故其标在肺，水惟畏土，故其制在脾。”发病之初，多无风热犯肺，肺之宣降功能正常，亦未伤肾，肾之气化固摄功能亦正常。脾主运化输布水谷精微，责之在脾。团队认为亚临床DME 是由糖尿病患者阴虚内热向气阴两虚转化中所发生的气虚水湿内停引起，气虚水停为核心病机。DME 患者阴虚日久，伤津耗气，“血为气之母，气为血之帅”。气虚水液运化失职，水湿内停。《素问·金匮真言论篇》[11]云：“中央黄色，入通于脾”；《素问·阴阳应象大论》[11]云：“中央生湿，湿生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天为湿，在地为土，在体为肉，在脏为脾，在色为黄”；中医学认为黄斑病变属脾；又“诸湿肿满，皆属于脾”，故而在气虚病变时首先考虑脾气亏虚，水湿内停。团队对DME 进行了系列临床及基础理论研究，在DME 中医证型及临床用药特征的研究中，发现亚临床DME 的辨证分型主要为气阴两虚及脾失健运、气虚水停，其发生大多伴随气血阴阳某一或某几方亏虚，加之痰瘀水湿等病理产物而形成，多为虚实夹杂，单纯的虚证或实证较少见[12-14]。

3 亚临床DME 防治的理论基础

“治未病”是亚临床DME 防治的理论基础。中医“治未病”思想最早见于《黄帝内经》。《素问·四气调神大论》[11]指出：“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，”强调了治未病的重要性。未病先防与现代“预防为主”的新医学模式相吻合，它包含着调养精神、体格锻炼、合理饮食、适时养生、科学用药等丰富内容。西医提出了亚临床DME 这一概念，观察发现其在较短时间内可进一步进展转化为需要治疗的DME，以期引起研究者重视，但由于西医治疗方法的限制，缺乏有效的干预手段，无法阻止其进展。目前国内尚未明确提出亚临床DME 概念，团队以“治未病”作为亚临床DME 防治的理论基础，希望发挥中医药“治未病”的独有优势，“未病先防”。

4 亚临床DME 中医防治方案构建

4.1 精准评估

团队在临床实践中注重辨病（中西医）-辨证（全身）-辨症（眼部）相结合，提高中医眼科诊疗的精准性。充分利用现代眼科诊疗设备，如OCT、眼底荧光血管造影、微视野等检查，提高辨病论治的精准性，及时发现亚临床DME 患者。结合化验检查，拓展中医传统四诊的范畴，提高眼科微观辨证的精准性，将影响DME 发展的全身因素，如高血糖、高血压、血脂作为临床指标，在西医早治疗早达标的基础上结合辨证论治给予单味中药或复方治疗，如黄连降血糖、三七降血脂。结合临床及眼部症状，提高DME 患者对症治疗的精准性。如《金匮要略》《千金方》 等经典古籍以主症为辨治要点进行方药选择，中药对缓解症状具有独特的优势，如火麻仁、熟大黄通便等[15]。

4.2 中医调护

DME 是在消渴病基础上发展而来，中医学总结消渴病病因主要有：饮食因素、房劳过度、情志因素、过服丹石等，通过中医十问、糖尿病患者养心及饮食方式的调查，发现亚临床DME 患者的身心、饮食方式问题，给予中医调养方案，从情志、饮食、运动、行为方式等多方面综合调护，维护患者全身状态的稳定[16]。心身调养主要从性格和情绪方面加以调节，其主要原则是解决性格中冲突的部分，避免情绪的大起大落。生活方式调养主要是调整观念，多学习高糖尿病知识，把良好的生活方式变成习惯。坚持合理的运动和饮食，循序渐进，持之以恒。有氧运动有步行、慢跑、骑自行车、爬山、健身操、八段锦、太极拳、游泳、划船等，餐后1 h 开始，每周运动至少150 min，至少5 d，每次运动30 min 左右；饮食以低升血糖指数食物为主，如全麦面条、粗粮、杂粮代替部分米面，适量进食水果，蔬菜至少1 斤。

4.3 中药干预

亚临床DME 的核心病机为气虚水停，消渴阴虚为本，久病耗气，因有阴虚在先，气虚暂不明显，故在用药时可相应减少生黄芪用量。古有张锡纯用黄芪15 g 以补气升举，可见黄芪在小剂量时有较好的补气之效[17]。根据亚临床DME 证候表现，可分为两型，采用不同中药干预。一为气阴两虚证，治法为益气养阴的密蒙花方，由黄芪、女贞子、黄连、益母草、乌梅、密蒙花、肉桂组成。其中，黄芪补元气且补虚不滋腻，女贞子补肝肾之阴，二者同为君药以益气养阴[18]。黄连肉桂同为臣药，二者为交泰丸的组成，交通心肾。益母草活血利水，乌梅归肝、脾、肺经，敛肺生津止渴，二药同为佐药，与黄芪、肉桂相配可温阳利水，养血明目，与女贞子相配可和血止血，滋阴益肾。密蒙花为方中使药，具清肝火，除翳膜，且能载药上行，使药效直达病所。二为气虚水停证，治法益气健脾、利水消肿，亚临床DME，水肿程度轻，此时多考虑与脾失运化有关，故方中不用大量利水渗湿之药，而选黄芪、白术、茯苓，起到健脾益气利湿之功，且祛邪不伤正[17]。方剂有黄芪、附子、桂枝、白术、茯苓、仙灵脾、车前子。黄芪为君，有大补元气、补脾益肺之功。附子、桂枝为臣药，具温阳化气利水作用。茯苓是利水消肿之要药，与白术一起助黄芪健脾益气，消水肿，仙灵脾补肾温阳化气利水，三者共为佐药。车前子利水清热明目，载药上达于目窍，故为使药。

4.4 预后评价

亚临床DME 经3 个月中医干预，随访1～2 年观察患者眼底及黄斑区形态功能变化，观察其转化为CSME 的概率，以精准中医治疗理念，防控DME 的发生，达到“中医治未病”“西医关口前移”的治疗理念。

5 小结

尽管亚临床DME 的概念未被广泛认同，但ETDRS 及近年来国外学者均意识到这一类型的存在，并重点研究了其向需治疗DME 或CSME 的转化率。随着OCT 技术的不断提高，及其在糖尿病视网膜病变患者的应用不断增加，更多的亚临床DME 可能被发现，明确其核心病机，发挥中医“治未病”的优势，以中医精准评估为基础，通过中医调护、单味或复方中药辅助纠偏及缓解症状、中药干预等辨证调理糖尿病患者的全身因素，促进亚临床DME 的功能恢复，预防其进一步转化，将是眼科未来的研究方向。