原发性高血压药物相关基因的多态性研究进展

任国庆 易天骄 赵友云 刘俊山 吴元发

1.长江大学附属第一医院，湖北荆州 434000；2.湖北中医药大学检验学院，湖北武汉 430000；3.湖北省中医院检验科，湖北武汉 430061；4.安徽省滁州市妇幼保健计划生育服务中心检验科，安徽滁州 239000；5.湖北省荆州市疾病预防控制中心检验科，湖北荆州 434000

原发性高血压是一种由遗传因素和环境因素共同作用的多基因遗传性疾病，据报道全球13.9 亿的成年人患有高血压[1]。中国高血压最新调查数据[2]显示，成年居民高血压患病率为27.9%，并随着年龄增长有逐渐增高的趋势。尽管我国高血压知晓率、治疗率、控制率已有改善，但仍处于较低水平。长期血压控制不佳的患者会并发多种疾病，如心肌梗死、脑梗死以及肾衰竭等，因此严格控制血压尤为重要。高血压的治疗主要依靠口服降压药物，然而由于遗传因素的影响，降压药物在人体内的代谢存在明显的个体差异。随着药物基因组学研究的不断深入，基因导向治疗高血压越来越重要。本文主要阐述5 大类降压药相关的7 种基因位点多态性，通过不同途径影响药物代谢酶、受体及其他药物作用靶点等相关因素，对药物疗效产生不同影响，从而为临床个体化治疗提供参考依据。

1 药物代谢酶基因多态性

1.1 CYP2C9 基因多态性

CYP2C9 是细胞色素P450 家族中重要成员，占肝微粒体P450 总量的20%，该酶催化约12%的临床常用药。CYP2C9 基因位于染色体区10q24.2 上，全长约为55 kb，由9 个外显子构成。CYP2C9 基因存在多态性，主要为CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3，其中CYP2C9*1 是野生型。在中国汉族高血压患者中，CYP2C9*1 和CYP2C9*3 的等位基因频率分别为96.51%和3.49%，尚未发现CYP2C9*2 突变[3]。王申等[4]研究发现，高血压人群中CYP2C9*3 等位基因频率高于正常人群，提示该等位基因与高血压的发生有关。

虽然CYP2C9*3 的突变频率较低，但大部分的突变会导致代谢酶功能显著降低。Pedreros-Rosales 等[5]研究发现，与健康人群比较，原发性高血压患者CYP2C9*3 等位基因（P=0.041）和CYP2C9*1/*3 基因型频率（P=0.04）明显升高；同样观察到CYP2C9*3突变的患者需要更高剂量的氯沙坦，这与CYP2C9*3突变使前体药物氯沙坦转换成活性形式的羟酸代谢产物（E-3174）减少有关。Dong 等[6]对598 例原发性高血压患者进行为期4 周的厄贝沙坦（150 mg/d）治疗，结果发现与CYP2C9*1/*1 基因型患者比较，CYP2C9*1/*3 和CYP2C9*3/*3 基因型患者收缩压和舒张压降低幅度较大。因此对于厄贝沙坦和缬沙坦等原型降压药，CYP2C9*3 突变会导致血药浓度明显升高，应当适量减药，避免不良反应风险的增加。

1.2 CYP2D6 基因多态性

CYP2D6 在肝脏总CYP 中仅占1%～2%，但经其催化代谢的药物达80 多种，不同个体CYP2D6 的活性最大可相差1000 倍。CYP2D6 基因位于22q13.1 上，总长7 kb 左右。其中CYP2D6*1 为野生型，CYP2D6*10是中国人群中最常见的突变型，该多态性导致CYP2D6酶活性降低且极不稳定，从而影响药物代谢，东亚人群中58.7%的高血压患者携带此遗传变异[7]，该等位基因在患者和健康人群中分布频率相接近[8]。

美托洛尔是临床上常见的一线降压药，Byeon 等[9]研究发现CYP2D6*10 突变可减慢美托洛尔的体内代谢，导致血药浓度增加，且CYP2D6*10 纯合子变异影响更大，CYP2D6*10/*10 基因型的受试者中美托洛尔的代谢明显弱于其他基因型。李艳翠等[10]应用原位杂交荧光染色法检测受试者CYP2D6*10 基因型，根据检测结果分为CYP2D6*1/*1 组（快代谢组）、CYP2D6*1/*10 组（中间代谢组）、CYP2D6*10/*10 组（慢代谢组），根据基因导向治疗合理调整美托洛尔给药剂量，比较治疗前后血药浓度、平均心率及血压。研究证明基因导向个体化治疗可显著提高治疗效果和临床安全性。

1.3 CYP3A5 基因多态性

CYP3A 约占肝脏CYP 总量的30%，参与了临床上50%左右的常用药物代谢，其中CYP3A5 是CYP3A 家族中重要的亚型。CYP3A5 基因存在于人类第七号染色体，全长为31.8 kb，编码500 多种氨基酸。CYP3A5的表达与活性呈高度多态性，存在广泛的个体及种族间差异，汉族高血压人群中CYP3A5*3/*3 突变纯合子、CYP3A5*1/*3 突变杂合子和CYP3A5*1/*1 野生纯合子发生频率分别为57.3%、34.3%和8.4%[11]。Li等[12]研究显示，CYP3A5 基因多态性与高血压发生相关，CYP3A5*1 可降低高血压发生的风险。

氨氯地平作为常用的钙通道阻断剂（calcium channel blocker，CCB），其代谢和消除与CYP3A5 基因相关。Liang 等[13]研究发现，CYP3A5*3/*3 突变纯合子携带者的mRNA 表达水平显著低于CYP3A5*1 等位基因携带者，导致翻译出来的酶活性降低，可影响氨氯地平的血药浓度。Galaviz-Hernandez 等[14]研究发现，CYP3A5*3/*3 基因型的高血压患者服用氨氯地平后降压效果明显好于携带CYP3A5*1 等位基因的患者。王玉红等[11]对1182 例高血压患者CYP3A5 基因检测结果进行分组，根据基因型分为CYP3A5*1/*1 组、CYP3A5*1/*3 组和CYP3A5*3/*3 组，所有患者口服氨氯地平4 周，结果显示CYP3A5*3/*3 组疗效最好，CYP3A5*1/*3 组疗效次之，CYP3A5*1/*1 组疗效较差。说明CYP3A5*3 基因多态性可作为高血压患者选用氨氯地平药物的参考指标。

2 受体基因多态性

2.1 β1 肾上腺素能受体基因多态性

β1 肾上腺素能受体属于G 蛋白偶联受体超家族，由ADRB1 基因编码，该基因位于人类染色体臂10q24-26，长度为2.4 kb，共编码477 个氨基酸残基。β1 肾上腺素受体抗体（β1 adrenergic receptor antibody，β1-AR）的基因多态性中最重要的是ADRB1（1165G＞C）突变，即1165G→C 单碱基突变可导致Gly389Arg 多态性。喻晶等[15]发现汉族高血压人群中ADRB1（1165G＞C）突变频率较高为74.14%。

β1 受体阻滞剂通过作用于β1-AR 上，并通过G蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白酶A 通路对平滑肌产生抑制效应使得血管扩张和血压下降。β1-AR 基因多态性可能引起β1-AR 表达数量及性质的改变，可直接影响血压的高低[16]。Kitsios 等[17]发现中国高血压人群中Gly389 等位基因频率明显高于健康人群，提示Gly389 等位基因可增加患高血压的发生风险，且在东亚人群中差异更明显。而王晶等[18]比较中国高寒地区高血压患者与非高寒地区高血压患者及高寒地区健康人群与非高寒地区健康人群的ADRB1基因型，发现Gly389 等位基因仅与高寒地区高血压发病相关。

ADRB1（G1165C）基因多态性与高血压治疗相关，Wu 等[19]研究显示，无论美托洛尔的用药疗程长短，GG 和GC 基因型原发性高血压患者的降压疗效弱于CC 基因型，这一结论同样适用于健康人群。Chen 等[20]探究基因型对美托洛尔影响，发现不同基因型对美托洛尔疗效有显著性差异，美托洛尔在CC 基因型的高血压人群中有着更好的疗效，而GG 和GC 两种基因型对美托洛尔疗效的影响无明显差异。

2.2 血管紧张素Ⅱ1 型受体（Angiotensin Ⅱreceptor 1，AGTR1）基因多态性

血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的重要体液因子，其90%以上的效应通过AGTR1 基因介导。AGTR1 基因位于3q21-25，长度为55 kb，编码359 个氨基酸残基。该基因研究最多的是AGTR1（1166A＞C）多态性，位于3’末端非翻译区第1166 位核苷酸的碱基发生突变即1166 位A 突变成C，中国人群中AGTR1（1166A＞C）突变频率较低为4.55%[15]。

Liu 等[21]通过meta 分析评估高血压风险与AGTR1基因多态性的相关性，结果显示AGTR1 基因多态性A1166C 与亚洲和高加索人群的高血压风险相关，在非洲人群中未发现任何关联。董辉等[22]对淮海地区汉族1～2 级高血压患者和健康对照者的研究显示，未发现AGTR1（1166A＞C）与原发性高血压具有相关性。可能是受种族、地区差异的影响，导致结论不一致。

AGTR1（1166A＞C）基因多态性与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）类降压药疗效的相关性研究结果显示[22]，与AA 基因型组比较，AC+CC 基因型组具有更好的降压疗效。提示C等位基因可能增加ARB 类降压药（厄贝沙坦）的降压效果[22]。Sun 等[23]发现AGTR1（1166A＞C）基因多态性与坎地沙坦存在相关性，AC 基因型患者接受坎地沙坦治疗后收缩压降低幅度明显高于AA 基因型患者。提示AC 基因型可能增加坎地沙坦的降压效果。

3 其他药物作用靶点基因多态性

3.1 血管紧张素转换酶基因多态性

血管紧张素转换酶是肾素-血管紧张素系统的关键酶，由ACE 基因编码。该基因定位于17q23，序列长21 kb，其中第16 号内含子中存的287 bp 的Alu 插入片段（I）和缺失片段（D）的多态性与高血压药物治疗相关，汉族高血压患者中的ACE（I/D）突变频率为33.33%[15]。

ACE 基因作为原发性高血压的候选基因已被广泛研究，刘龙梅等[24]研究发现ACE 基因D 等位基因与原发性高血压发生相关，尤其与男性原发性高血压相关，并与血压的分级相关。Abouelfath 等[25]研究显示ACE（D/D）基因型与原发性高血压有关，携带D 等位基因可使高血压的发病危险性增加。

ACE 基因I/D 多态性与血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）降压疗效的相关性报道较多，ACE 基因I/D 多态性影响人体血浆ACE 浓度（DD＞ID＞II），从而影响ACEI 的降压效果。Sun 等[26]研究发现，与拥有I 等位基因的高血压患者比较，ACEI 类药物对携带D 等位基因的高血压患者降压效果更为显著。李露等[27]研究发现，ACEI对ACE（D/D）基因型高血压患者的降压效果比其他基因型更显著。除此之外，黄红等[28]研究发现，ARB 降压疗效在不同ACE 基因型中具有差异性，厄贝沙坦在不同基因型中降压疗效为DD＞ID＞II。提示ACEI/D基因多态性可能是影响原发性高血压患者对厄贝沙坦降压反应的重要指标，这可能与参与调节血管紧张素Ⅱ活性生成有关。

3.2 利尿剂相关基因多态性

利钠肽家族是一组由心肌细胞分泌的激素，其中A 型利钠肽（A-type natriuretic peptide，ANP）主要生理功能是调节血管张力和血压。人ANP 编码基因NPPA 位于1p36.21，长度约2 kb，包含3 个外显子和2 个内含子。NPPA（2238T＞C）在中国人群中突变频率较低为1.17%[29]，NPPA 基因多态性会影响利尿剂的疗效。

Lynch 等[30]研究发现，C 等位基因携带者接受利尿剂治疗时，心血管疾病预后更好；而TT 野生纯合子个体接受钙通道阻滞剂治疗时，心血管疾病预后更好。但是也有研究发现，NPPA（2238T＞C）突变的高血压患者对CCB 更敏感，对利尿剂相对不敏感[15]。

综上所述，CYP2C9*3 通过影响代谢酶的活性而影响ARB 类药物在体内的血药浓度；CYP2D6*10 可导致酶活性降低，影响β-受体阻滞剂代谢；CYP3A5*3突变使酶活性显著下降，进而影响CCB 类药物疗效；ADRB1（1165G＞C）通过影响受体敏感性，影响β-受体阻滞剂疗效；AGTR1（1166A＞C）使受体敏感性下降，影响ARB 类药物疗效；ACE（I/D）改变作用靶点敏感性，影响ACEI 降压疗效；NPPA（2238T＞C）基因多态性与利尿剂降压疗效差异研究较少且结论存在争议，仍有待进行前瞻性大规模的临床试验给出最终科学结论。鉴于上述结论，受地区、种族差异影响，关于基因多态性与高血压药物治疗的相关性结论尚不一致，需加大高血压患者样本用药疗效与全部7 种相关基因多态性的检测，以研究其相关性，从而指导临床个体化精准治疗。