小儿术前常用镇静药物及给药途径研究进展＊

葛华顺 李泉霖 杨少春 邵帅 周在银

由于对陌生环境的焦虑、恐惧或者受伤部位的疼痛等原因，儿童在围术期易出现不同程度的紧张、焦虑及不配合等应激反应，其中以学龄前儿童尤为突出。当患儿术前处于持续性的高应激状态时，将会增加反流误吸、影响麻醉诱导、增加术后躁动及术行为异常等风险，对儿童远期身心健康发育十分不利[1]。有研究表明：理想的术前镇静用药及良好的给药途径会减少这一系列并发症的发生[2]。同时，随着舒适化医疗、加速康复外科理念的发展，在术前对患儿进行有效充分的镇静是一项有价值且有必要的麻醉方法[3-4]。近年来，关于如何抉择理想的术前镇静药物及良好给药途径，使患儿达到最佳的镇静效果是目前小儿术前镇静的主要研究方向[5]。笔者从目前国内外麻醉领域对小儿术前常用镇静药物及给药途径进行归纳和总结，为舒适、安全、并发症少、促进术后快速康复的儿童麻醉的开展提供参考。

1 术前常用镇静药物分类

1.1 苯二氮卓类药

常用的苯二氮卓类药物有咪达唑仑（midazolam）、地西泮（安定）等。咪达唑仑因具有起效快且水溶性高，能有效缓解患儿术前的焦虑、恐惧、产生良好的镇静催眠及顺性遗忘作用等特点，常用于小儿术前镇静[6-7]。然而，咪达唑仑依然存在着相关不良反应现象，如增加呼吸抑制的发生率、过度镇静，与阿片类药物联合使用时，会导致延迟恢复、焦虑、行为改变及躁动、方向障碍及精神运动能力受损等[8]。因此，对部分患儿需谨慎用药（如：具有先天脑部发育异常、中枢性抑制性疾病、生命垂危或病情严重等患儿）。并且Kanegaye等[9-10]研究中提出咪达唑仑不是小儿术前镇静的最佳药物。在姜雪莺等[11]研究发现咪达唑仑味苦，口服给药后起效缓慢，药物生物利用度低，药物剂量个体差异较大，镇静满意率为50%～60%，静脉给药可避免口服用药缺点。咪达唑仑在药效与剂量方面呈正比例关系，需要较大剂量才能获得满意的镇静效果，而Golparvar等[12]通过年龄分段形式（0.5～5.0岁与年龄＞5岁）进行静脉注射咪达唑仑对比研究发现：两组不同年龄段使用药物剂量不同的咪哒唑仑，起效时间与效果持续时间无差异，但术前静脉注射咪达唑仑的两组打嗝发生率明显增加。有相关研究报道指出：鼻腔内滴注咪达唑仑较口服作用快，镇静效果较良好[13]。Yildirim等[14]研究提出经鼻滴入咪达唑仑的给药方法比经口给药更容易让患儿接受。在Lane等[15]研究发现经鼻使用鼻黏膜喷雾器给予咪达唑仑0.4 mg/kg可使镇静率提高到94.6%，达到血药浓度峰值时间平均为10.1 min，血浆平均浓度于5～17 min可达到90%以上，且患儿并发症少，合作良好。而Tolia等[16-17]在两种完全不同的小儿手术前都经鼻滴入浓度为0.2 mg/kg咪达唑仑后均提出，小儿可产生良好的镇静效果，但经鼻滴入的局部刺激大，药物在口咽的流失较多，鼻腔分泌物会增加。在Mellion等[18]研究中指出咪达唑仑经鼻给药的平均半衰期为33 min，这可能会增加短小手术后患儿出院时依然存在药物残留的潜在风险。因此，咪达唑仑并不是小儿术前镇静最合适的药物。地西泮可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用药量的增加，其镇静效果更加显著，临床表现可从轻度的镇静到催眠甚至昏迷。大剂量使用时可出现共济失调、震颤等[19]。关于地西泮的作用机制及具体作用部位，目前研究尚未完全明确，有相关研究人员提出是通过增强γ-氨基丁酸对神经递质的抑制作用，从而使中枢神经各个部位受到抑制后产生镇静效应[20]。国内外目前将地西泮用于儿童术前镇静的研究较少，其用于儿童术前镇静的有效性及安全性仍待进一步考证。近年来，新型的苯二氮卓类化合物瑞马唑仑已经在国内上市使用，由于其具有起效快、恢复快、维持时间短、无体内蓄积、代谢不依赖肝肾功能、无代谢异常、无严重副作用等特点，受到国内外学者喜爱[21-25]。有研究表明：瑞马唑仑作用于γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体，增强含有γ亚基的GABAA受体活性，从而抑制神经元电活动，产生镇静作用，并且其镇静作用可被氟马西尼迅速完全逆转[26]。而Borkett等[23，27]研究提出：瑞马唑仑与咪达唑仑对比时，瑞马唑仑的镇静起效时间更短（1.5～2.0 min），其有效镇静率可达到92%以上，恢复更快，血流动力学更稳定，呼吸抑制少，长时间输注无体内蓄积、无苏醒延长，且未出现需要机械通气的情况发生。但是，瑞马唑仑目前属于三期临床试验研究中，其用于小儿术前镇静的研究报告较少，基于其目前药理学特性，瑞马唑仑有望成为小儿术前镇静较为理想的药物。

1.2 氯胺酮

氯胺酮是目前唯一一个同时具备镇静与镇痛作用的全身麻醉药品。目前认为氯胺酮产生镇静作用的关键与NMDA受体有关[28]。由于其拥有给药后意识消失快、呼吸与心血管影响小、镇痛作用强等优点，有在小儿术前镇静领域替代苯二氮类药物的趋势[29]。1922年在Beebe等[30]研究中将氯胺酮3 mg/kg、咪达唑仑0.5 mg/kg混合后经直肠灌注给药后指出，单独应用咪达唑仑与氯胺酮的镇静满意率分别为92%与60%，混合用药则达到了100%。有研究显示将氯胺酮8 mg/kg与咪达唑仑0.5 mg/kg混合口服时镇静作用最好，但患儿服药后出现头痛、复视、精神兴奋等不良反应的概率增加[31]。而咪达唑仑0.5 mg/kg与氯胺酮5 mg/kg混合口服时镇静效果对比咪达唑仑0.5 mg/kg与氯胺酮8 mg/kg混合口服时无明显差异，且不良反应更少[32]。近年来，关于氯胺酮的新生产品艾司氯胺酮镇静效果的研究报告较少，但有研究显示艾司氯胺酮主要通过CYP2B6和CYP3A4代谢，当与苯二氮卓类、阿片类、酒精等合用有增加过度镇静的几率，使用后需密切观察患者不良反应的发生[33]。目前关于艾司氯胺酮作为小儿术前镇静药物的研究相对较少，而目前主要用于全身麻醉的诱导与维持，其作为小儿术前镇静用药的价值是否高于氯胺酮有待进一步研究。

1.3 右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）

DEX是 一 种 高 选 择 性 α2受 体 激 动 剂（α2∶α1=1 602∶1），主要作用于脑干蓝斑核和脊髓内的α2受体，使去甲腺素释放得到有效抑制，中枢神经突触后膜兴奋性降低，从而产生镇静催眠、镇痛、抗焦虑、器官保护等药理作用。而DEX能够通过血脑屏障及胎盘屏障，其分布半衰期约6 min，药物代谢方面以肝脏代谢为主，只有1%经肾脏及粪便排泄，消除半衰期为2.1～3.1 h[34]。有研究表明DEX镇静效应与剂量呈正比例关系，且使用后无成瘾性，不增加阿片类药物的呼吸抑制作用，有抑制腺体分泌，减少胃肠蠕动，减少术后呕吐和恶心等优点[35]。但DEX单独使用时，其起效时间长，镇痛、镇静不足，且有心动过缓和低血压等副作用，尤其是在大剂量使用时[19，34-36]。有研究表明DEX与阿片类药物联用可使阿片类药物的用量降低，减少术后疼痛及术后躁动发生率等作用[19，32，37]。当DEX与丙泊酚联合使用时，能有效降低丙泊酚用量及长期持续输注时所引起的不良反应；当DEX与咪达唑仑分别联合氯胺酮比较时，DEX联合氯胺酮的患儿苏醒更迅速，术中血流动力学更加稳定，小儿镇静更安全。因此DEX是目前国内外儿童术前镇静常用药物之一。

2 小儿术前给药常见途径

2.1 口服给药

口服给药因具有无创性，操作简单，儿童及家长接受度高等特点成为目前国内外小儿术前镇静用药最常见的途径，其中以咪达唑仑及氯胺酮常用。Ma等[38]指出在3岁以上的儿童当中，口服咪达唑仑进行牙科恐惧镇静的接受率为66.7%，有效缓解术前恐惧及完成治疗占比为79.5%。Kumari等[39]研究表明：儿童口服咪达唑仑0.5 mg/kg或氯胺酮6 mg/kg，镇静满意率分别为70%和51%。但因肝首过效应的存在，术前口服给药后的生物利用度低，镇静效果差异大，镇静效果还受药物本身的理化性质影响，例如咪达唑仑味苦，口服前需要给予调味，不利于小儿接受，同时口服咪达唑仑后达到最高血药浓度时间为30～50 min，生物利用度为15%～27%[40]。也有研究表明儿童口服给药的镇静成功率为30%～70%，这与儿童的年龄呈一定的相关性[41]。综上所述，口服给药途径目前不是小儿术前镇静给药最佳方式。

2.2 经口腔黏膜透皮给药（舌下含服给药）

经口腔黏膜透皮给药（舌下含服给药）是一种使药物不受肝脏首过效应的影响，而是药物直接被口腔黏膜吸收或舌下组织吸收的小儿术前镇静给药途径。其具有起效快、生物利用度高等优点，是目前新型的小儿术前给药方式之一[42]。Hackett等[43]研究指出小儿术前舌下含服咪达唑仑和阿托品的樱桃汁，小儿镇静效果最高可达64%。在Shigemi等[44]一项关于0.5～10岁小儿的研究中指出，小儿术前舌下含服咪唑安定5 mg和阿托品0.25 mg是小儿术前镇静用药良好的方案。但与口服给药一样，依然存在着药物异味重，无法按小儿体重给药，无法个体化、精准化用药及镇静效果不易控制等缺点。目前关于经口腔黏膜透皮给药（舌下含服给药）途径报告相对较少，是否能够成为小儿术前镇静给药最佳途径还待进一步研究证实。

2.3 经鼻腔给药

经鼻腔给药途径具由无创、易操作，小儿耐受性好，易于接受，镇静效果确切，不良反应发生率更低等特点，是目前小儿术前镇静给药途径研究的热点[45]。文献[46]指出小儿术前经鼻滴入DEX可以减少术后恶心呕吐的发生且能提供良好的镇静作用。在Alp等[47]研究中表明经鼻滴入咪达唑仑或氯胺酮镇静成功率可达到95.9%。与口服给药相比，药物经黏膜吸收进入血液循环，无肝首过效应，镇静效果更确切，镇静恢复时间更迅速[48-49]。在2018年的一项研究荟萃中指出，年龄＜2岁的小儿和婴儿中，口服巴比妥类镇静剂相比于DEX滴鼻的镇静起效中位时间分别为16.5、18 min，在镇静成功率与恢复时间方面，口服用药与经鼻腔滴入无明显差异[50]。在Cimen等[51]一项关于口服水合氯醛与右美托咪定滴鼻用于儿童CT检查镇静的研究中发现，两种方法的镇静成功率分别75.7%与73.6%，而儿童恢复正常行为的中位时间无明显差异（75.7% vs 73.6%，P=0.459），且明确指出经鼻腔给药途径比静脉给药途径的血药浓度上升更平缓，药物不良反应更低，是小儿术前镇静给药更安全的途径。而目前关于常用的经鼻腔给药的方法主要分为两类：一类是使用注射器类装置直接将药液滴入鼻腔，常因药液对鼻黏膜直接刺激导致小儿呛咳、哭闹烦躁甚至镇静失败，与此同时，过多过快的直接滴入药液使大量药物流入口腔，导致生物利用率较低，进而影响镇静效果及镇静起效时间[52]。另一类是使用喷雾器雾化喷入鼻腔，有研究表明使用鼻腔黏膜喷雾器与直接滴入药液相比，有更高的生物利用度，进一步缩短了镇静起效时间[53]。因此鼻内给药途径有望成为小儿术前镇静的一种较为理想的给药方式。

2.4 经直肠给药与静脉给药

经直肠给药具有易吸收，无肝首过效应的特点，可作为小儿术前给药途径，但由于家属及患儿接受度低，镇静时间不确切，肠管易损伤等原因不宜作为常规小儿术前镇静用药途径[5]。关于静脉给药的临床研究较为成熟，且具有起效快，镇静效果确切，镇静深度及持续时间长等特点。据文献[54]报道，静脉给药对不能配合的小儿镇静效果更好。但由于小儿恐惧、家长接受度低、静脉通道建立困难等问题也不宜作为小儿术前镇静常规给药途径。

3 小结

小儿在诊疗过程中的恐惧、不配合是常见现象。特别是在进行如脑电图（EEG）、计算机断层扫描（CT）、胸片、MRI、小儿彩超、心电图（E）等相关检查时，没有良好的镇静效果将会对小儿疾病的诊断与治疗产生偏倚。而现在临床常用的各类小儿术前镇静药物都有相应的不足及不良反应存在，都不是最理想的镇静药物。目前，关于瑞马唑仑及艾司氯胺酮等新型药物在小儿术前镇静的研究报告有限，因此需要进一步开展相关临床研究去探索这些新型药物的安全性、有效性及镇静作用。但有大量研究表明；DEX具有术前镇静、抗焦虑、降低全麻诱导或维持时阿片类药物用量等作用，且还具有不良反应发生率低的特点。而关于DEX的最佳给药途径及相应的有效安全剂量还需进一步探索研究。随着舒适、安全、并发症少，促进术后快速康复的儿童麻醉理念的迅猛发展，合理选择小儿术前镇静药物及给药途径成为影响儿童围术期快速康复及有效治疗的关键。

然而，目前国内外关于小儿理想的术前镇静药物及给药途径方面的研究仍没有一个较为完整方案与处理方法，甚至在给药途径与药物选择方面还存在着一些相互矛盾的地方，如何选择理想的术前镇静药物及给药途径还需进一步研究，相信该综述将对小儿麻醉方面的临床工作开展提供更多的帮助与指导。