病理性近视的中西医研究进展

李小龙，王雁，赵勇

2017 年，我国发布《重视高度近视防控的专家共识》[1]中将病理性近视 (pathological myopia，PM) 定义为近视度数≤-6.00 D 和（或）眼轴≥26.5 mm，近视程度不断发展的同时伴有不可逆的视觉损害及眼底改变。近年来，随着近视发病率升高，PM 的发病率也随之升高，亚洲人群患病率为4.2%～21%，尤其以中国、日本等东亚国家最为显著。欧美国家近视眼患病率低于亚洲，但不同的研究结果[2-3]显示，PM 所导致的不可逆视力丧失占全世界致盲原因的第4～9 位；据估计在不改变当前的干预措施下，2050 年全世界将有多达1,850 万人由于PM 而致盲[4]。随着近视患病率的不断升高，针对PM 的临床研究是十分必要的。本文将从PM 的中、西医诊疗最新进展作一综述。

1 西医

1.1 PM 的病因

目前认为PM 的病因主要与遗传相关，常见遗传方式有常染色体隐形遗传、常染色体显性遗传和X 隐形遗传，其中还包括多基因遗传和单基因遗传。MYPl 定位于Xq28，是第1个明确的PM 基因座[5]，后续研究中发现，MYP 其他位点基因也与PM 表达具有相关性。浙江大学在一个患高度近视的中国大家庭中发现了一个新的TNF 受体超家族成员21（TNFRSF21）变体P146A，确定了TNFRSF21 变异导致中国人群中非综合征性高度近视[6]。此外，有研究[7]指出，PM 的病程发展及预后与发病年龄、围产期因素、屈光度等有一定联系。也有研究[8]发现，TGFpSmad 信号通路、HGFCMet 信号通路、Stat3 信号通路、NOCGMP 信号通路等在PM 的发病、发展过程中起着重要作用。

1.2 眼底演变

PM 的进展模式包括2 种：（1）豹纹状眼底—漆裂样纹—漆裂样纹型斑块状萎缩—萎缩边缘脉络膜新生血管（choroidal neovascularisation,CNV）生成—黄斑萎缩；（2）豹纹状眼底—弥漫性视网膜脉络膜萎缩—萎缩区域扩大—后极部斑块状萎缩伴弥漫性视网膜脉络膜萎缩、斑块状萎缩发生在后巩膜葡萄肿边缘[9]。Amara wickrama[10]报道PM 的患病率在儿童时期很低，多数表现为视盘倾斜（37%）和盘周的β 萎缩弧（39%），但是40 岁以上的高度近视人群表现为后巩膜葡萄肿（23%）和脉络膜视网膜萎缩（19.3%）[11]。而复旦大学眼耳鼻喉医院[12]发现，患有PM 的儿童眼底变性可能自10 岁起就开始改变。Hayashi 等[13]报道40%的高度近视经过12.7 年后会进展为近视性黄斑病变，主要表现为新发的或者扩大的脉络膜视网膜萎缩病灶或漆裂纹。日本[14]研究显示，在一项长达18 年的随访中发现，PM 最常见的进展方式是视盘弥漫性萎缩扩展至黄斑弥漫性萎缩，以及漆裂纹中出现斑块状萎缩，主要危险因素是年龄大，眼轴长和视盘周萎缩面积的发展。因此，探讨在PM 的早期干预治疗有重要意义。

1.3 分型与治疗

1.3.1 分型 2015 年，国际PM 研究小组[15]综合既往分级标准，提出了一种新的近视性黄斑病变分级系统，包括无眼底改变（0 级）、豹纹状眼底（1 级）、弥漫性脉络膜视网膜萎缩（2级）、斑片状脉络膜视网膜萎缩（3 级）和黄斑萎缩（4 级），补充这些类型的三个附加特征即漆裂纹、CNV 形成和Fuchs斑。因此，在此分类中≥2 级或具有至少一个附加特征可以被认为是PM。PM 是一种高度复杂的疾病，目前的分类系统未考虑牵引导致病理改变。基于上述原因，2019 年Ruiz-Medrano[16]提出一种新的分级体系：新的分类和分级系统基于视网膜A(萎缩）、T（牵引）、N（血管）三方面定义近视性黄斑病变。萎缩成分（A）分为5 类：A0，无近视性视网膜病变；A1，豹纹状眼底；A2，弥漫性脉络膜视网膜萎缩；A3，斑片状脉络膜视网膜萎缩；A4，完整的黄斑萎缩症。上述对应国际PM 研究小组分级从C0 到C4，A2 或A2 以上被定义为近视性萎缩性黄斑病变（myopic atrophic macular degeneration，MAM）。牵引（T）被分为5 类：T0，无黄斑裂痕；T1，内层或外部中央凹；T2，内部和外部中央凹；T3，中心凹视网膜脱离（foveal retinal detachment，FRD）；T4，全层性黄斑孔（macular hole，MH）；T5，MH 和视网膜脱离（retinal detachment，RD）。等级为T1 或更高的眼睛被定义为近视性牵引性黄斑病变（myopic traction macular degeneration，MTM）。新生血管成分（N）分为4 类：N0，无CNV；N1，黄斑漆裂纹（macular lacquer cracks，LCs）；N2a，活跃CNV；N2s，Fuchs 斑，大于或等于N1 为近视新生血管黄斑病（myopic neovascular maculopathy，MNM）。新的分级更能体现病变的程度及病变原因，为治疗明确方向。

1.3.2 治疗 现代医学对PM 的治疗主要是针对出现的并发症进行治疗，主要包括后巩膜葡萄肿、CNV 和牵引性黄斑病变。（1）治疗后巩膜葡萄肿的方法主要包括后巩膜加固术和胶原交联法。Gerinec 和Slezakova[17]对154 例2～18 岁的高度近视患儿的251 只眼进行后巩膜加固术，结果显示，在术后随访的10 年中，53.8%的眼眼轴长度稳定，52.9%的眼屈光度数稳定。这表明对于部分患者巩膜加固的作用是有限的，缺乏术后的长期有效性。胶原交联法是通过加强胶原纤维的机械强度从而阻止近视的发展，目前最常用的交联方法为紫外线核黄素胶原交联，仍需要临床进一步评估其有效性及安全性。（2）治疗近视新生血管黄斑病的方法主要有玻璃体抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF）药物注射，已成为一线治疗。大量的回顾性和前瞻性研究证实抗VEGF 疗法是治疗CNV 的有效和安全的选择[18]。一项来自欧洲研究[19]，对近视性CNV 患者17 只眼，至少随访30 个月，玻璃体腔注射雷珠单抗是一种安全有效的治疗方法，有助于长期改善视力和降低平均中心凹厚度。2019 年Howaidy 等[20]在一项前瞻性研究中发现，近视CNV 形成的患者，阿柏西普和雷珠单抗均可显着改善视力和视网膜厚度，两组之间在统计学上无统计学意义。2016 年一项涉及37 例（37 只眼）患者的回顾性研究[21]中，我国自主研发药物康博西普在近病理视性脉络膜新生血管（pathological myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）中的应用在1 年随访中，患者的最佳矫正视力明显提高，视网膜厚度明显下降，荧光素眼底血管造影中荧光素渗漏减轻甚至消失。尽早使用抗VEGF 药物治疗PMCNV 对患者具有重要意义。但是，目前尚缺乏更长时间的随访研究以评价抗VEGF 治疗PM-CNV 的远期疗效，而抗VEGF 药物的疗效差异也有待研究。（3）治疗PM 引起的牵引性黄斑病变的主要手段是玻璃体切除术。目前多数学者[22-23]主张，采取玻璃体切除联合内界膜剥除的手术方式治疗近视牵引性黄斑病变，视网膜再附着率（87%～100%）高于单独用玻璃体切除术治疗（60%～77%）。随着内界膜剥除，不仅可以完全清除视网膜前表面的异常结构，去除黄斑区牵引，而且可以使视网膜更好地顺应后极部的延伸。韩国一项研究[24]回顾了12 个月内进行平面内玻璃体切除术并伴有内部限制膜剥离的近视牵引性黄斑病变患者的病例并进行了随访，发现近视性黄斑病变更严重和中央凹脱离的存在与牵引性黄斑病变平面玻璃体切除术的功能和解剖学结果较差有关，更好的术前矫正视力，较短的轴长和更少的近视黄斑病变与术后矫正视力相关。

目前西医对PM 所致视网膜及脉络膜病变早期暂无明确有效干预措施，并发症期治疗只能短暂延缓或维持病变，因此探究早期延缓及逆转视网膜及脉络膜病变有重要临床意义。

2 中医

2.1 病因病机

PM 属中医学“视瞻昏渺”[25]等范畴。《灵枢·大惑论》[26]曰:“五脏六腑之精气皆上注于目而为之精”，目中脉络运送五脏六腑之精气上达，使气血津液渗灌目窍，目窍得以濡养才能发挥其视瞻功能。《秘传眼科龙木论》[27]云：“肾气衰则五脏皆病，攻于眼目之病，其系首重”指出肾气虚衰与眼科疾病关系密切。莫亚等[28]指出PM 与中医体质有一定的相关性，PM 患者体质分型以阳虚、阴虚及气郁为主，主要证型为肝肾不足，余以心脾两虚及肝郁气滞等为主；由于病位深、病程长，病邪易入难出，为本病的治疗带来很大困难，故治疗上多以益气养血、补益肝肾为准则。

2.2 治疗

2.2.1 中药治疗 驻景方加减（由楮实子、枸杞子、菟丝子、五味子、三七等组成）用于治疗PM-CNV 取得了较好的疗效，亢泽峰团队[29]对豚鼠通过单眼形觉剥与氪激光诱导PM 造模后，对实验组进行口服驻景方汤药，脉络膜铺片及免疫组织化学结果显示，中药驻景方可抑制氪激光诱导的PM-CNV 的生长及VEGF 的表达；其团队进一步发现，加减驻景方抑制豚鼠PM-CNV 模型中VEGF 的表达，促进色素上皮衍生因子的表达[30]，还可通过抑制视网膜、脉络膜中氧诱导因子-lα 和丝氨酸／苏氨酸蛋白激的表达，从而减少CNV 的形成[31]。邹菊生[32]认为，PM 主要病机为脾胃虚弱，治疗上常从脾土论治，将PM 分为脾虚肝郁证与肝脾积热证，脾虚肝郁证治以柔肝健脾，滋肾明目，主方以柴胡、当归、白芍、炙甘草、白术、茯苓、泽泻、枸杞子、菊花、何首乌为主；肝脾积热证治以和营清肝，滋肾活血，主方以生地黄、当归、玄参、金银花、蒲公英、黄精、菊花等为主。中药治疗能增加眼部血液循环，改善局部缺血缺氧状况，对于改善视网膜功能有一定作用，但仍需要进一步高质量随机对照试验证实。

2.2.2 针刺治疗 针刺治疗近视的记载最早见于西晋皇甫谧的《针灸甲乙经》[33]云：“远视不明，承光主之”。杨继洲《针灸大成·考正穴法》[34]曰：“精明，主目远视不明”。这些论述均指出了针刺相应穴位可治疗近视。中医学认为，针刺相应穴位可以调节眼睛局部的阴阳气血，疏通眼部经气，达到治疗近视的目的[35]。有研究[36]证实，选取瞳子髎、攒竹、丝竹空、合谷、养老、光明以及眶内穴位睛明、球后针刺，治疗黄斑变性，可以改善黄斑区的出血、渗出和水肿等病理改变且颇有成效。张仁[37]针刺治疗PM 的临床观察指出，普通针刺治疗可以改善患者自身症状，显著提高患者的视功能，提高病人生活质量，降低病情恶化程度，其认为通过针刺激发经气至眼，促进眼底和眼周的气血运行，疏通眼底脉络，达到血脉通利，目得所养[38]。Shinoda 等[39]研究发现，经眼睑电刺激治疗后老年黄斑变性患者的ETDRS 视力表视力分值增加，电刺激可以提高大部分干性ARMD 患者的视觉对比敏感度和视力[40]。此研究为临床电针治疗PM 提供了一条新的思路，能否在普通针刺的基础经穴位电刺激治疗此类疾病。

3 小结

PM 属于世界范围内的严重公共卫生问题，其造成的疾病负担未来随近视发病率增加继续增大。目前现代医学治疗PM 仅局限于并发症治疗，对于病变早期血流结构改变尚无有效干预措施，因此，中医的中药与针灸疗法对于近视的发展及早期PM 的视网膜恶性演变的延缓作用研究尤为重要。电刺激治疗视网膜病变已成为眼科新的研究热点，在此基础上经眼周穴位电刺激能否改善眼底病变仍需进一步验证。另一方面，对于近视的发病机制及高度近视眼底演变机制的尚未明确，所以对于PM 的防控，首先要正本清源，防控儿童青少年近视的发生与进展，做到学校、家庭、社会、医疗卫生机构的共同参与是政策措施落实到位、防控起到效果的关键。