IgA介导黏膜免疫及调节肠道菌群参与儿童哮喘发病的研究进展

候淑婷 陆 远 赵 霞

1.南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029；2.江苏省儿童呼吸疾病（中医药）重点实验室，江苏南京 210023；3苏州大学附属儿童医院中医科，江苏苏州 215000

儿童支气管哮喘（又称哮喘），是以气道高反应和慢性炎症为主的儿童常见的慢性呼吸系统疾病。由于儿童特殊的呼吸系统解剖结构，对于疾病的生理病理表现、诊断、用药不像成人稳定、客观性强、依从性好，这些给儿童哮喘的诊治带来了困难[1]。近几十年来，全世界儿童哮喘的发病率已约增加14%[2]。儿童时期哮喘的治疗不当，对于成人期的生活和心理也会带来影响，因此儿童哮喘迫切需要及时规范的防治。黏膜免疫在人体防御屏障中起着关键作用。胃肠黏膜免疫系统是机体早期对微生物刺激产生免疫反应主要效应系统[3]，其屏障功能损伤会导致系统性的辅助性T细胞（T helper cells，Th）2反应为主介导的特应性疾病或嗜酸性气管炎症。免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）是黏膜屏障的主要抗体，可使有害共生菌和病原体不易集落化而难以穿破黏膜上皮屏障，并能中和有害菌群产生的毒素。哮喘的发生与肠道菌群失衡[4-5]和黏膜屏障功能障碍[6-7]的发生有密切联系，IgA在两者之间充当“中介”的作用。中医有云“肺与大肠相表里”，手太阴经属肺络大肠，手阳明经属大肠络肺，二者互为络属，而且“肺肠合治法”是临床治疗哮喘的常用方法[8]，IgA可能是沟通肺与大肠的桥梁，通过保护黏膜屏障的完整、调节肠道菌群的平衡抑制儿童哮喘发生发展。

1 哮喘

哮喘的发病机制极为复杂，尚未完全清楚，与多种因素密切相关。慢性气道炎症被认为是哮喘发生的本质，研究认为哮喘发生的免疫学机制是外来变应原使Th细胞分化障碍，导致Th1和Th2细胞功能失衡[9]、调节T细胞（regulatory t cell，Treg）/Th17分化失衡引起相关气管炎症[10]。此外，近期有研究认为肠道菌群与哮喘的发生也有密切联系[11]。

1.1 黏膜屏障在哮喘中的研究

黏膜上皮细胞是黏膜免疫的首要防线，在哮喘患者中也已经确定了上皮屏障功能的多方面异常[12]。正常状态下，上皮细胞构建了与外界相隔的稳固屏障结构，是内环境与外界接触的交界面，完整的上皮细胞具有炎症调控与组织损伤修复的作用[13]。健康个体中，肠道黏膜固有层含有分泌性IgA，有助于免疫排斥，降低过敏原侵入的能力。当外来因素损伤上皮细胞屏障功能时，可使过敏原的穿透性增强、免疫球蛋白E（IgE）的致敏性和Th2炎症反应，使机体对环境变应原的吸收增加，引起免疫应答失调，进而诱发过敏或哮喘[14]。此外，上皮细胞可表达白介素（IL）-25、胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal iymphopoietin，TSLP）的过度表达诱导自然杀伤性T细胞（NKT）细胞、Th2趋化因子（CCL）17和CCL22的产生[15-17]，活化的树突状细胞（DC）启动Th2细胞的发育[18-19]。TSLP和TLR3配体在Th2极化条件下促进具有记忆T细胞表型的Th17细胞分化，调节性Th17/Treg平衡[20]，并且产生IL-4和IL-13来调节过敏性哮喘的发生发展，导致的气道高反应性增加。

1.2 肠道菌群在哮喘中的研究

肠道菌群是机体稳态的关键调节器，可通过影响许多生理功能（例如代谢、维持屏障稳态、炎症和造血作用）而影响肠道内、外的反应，菌群结构的变化不仅会引发肠道疾病，还会影响其他器官并引起相关疾病[21]。人的免疫系统在出生时具有Th2（促进过敏）反应比Th1（延缓过敏）反应早，并且随着生长发育，暴露于过敏原增多会导致逐渐向Th1反应，从而趋于Th1/Th2免疫反应平衡。Dzidic等[21]研究发现，在出生后第一个月内影响婴儿肠道微生物定植的措施可能会影响儿童期哮喘的发展。肠道菌群被认为通过病原体相关分子模式（PAMPs）的反复刺激而影响免疫成熟过程，而病原体相关分子模式被先天免疫系统细胞上的模式识别受体toll样受体（TLR））识别。TLR发挥多种功能，激活核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和干扰素调节因子（IRF）信号通路[22]。它们参与DC的成熟，调节T细胞分化为Th1、Th2或Tregs[23]。短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）通常是由肠道菌群在膳食纤维发酵过程中产生的，SCFAs可与G蛋白偶联受体43（GPR43）结合发挥免疫抑制的作用，减轻炎症反应。肠道菌群与呼吸道疾病发生、发展存在一定相关性，可能是宿主与肠道菌群相互作用而影响局部黏膜免疫细胞应答的功能[24-25]，但是具体机制目前还不清楚。

2 IgA维护黏膜屏障完整和调节肠道菌群平衡的效应

2.1 IgA

黏膜局部保护IgA主要是多聚体IgA（即sIgA），由固有层的黏膜浆细胞分泌产生IgA和J链，二者聚合成二聚体分泌至浆细胞外的黏膜表皮细胞固有层，该处与表皮细胞分泌的多聚Ig受体（pIgR即分泌片）相结合，在pIgR的引导下，通过表皮细胞的细胞转运作用，使IgA多聚体泌至黏膜腔。在黏膜腔IgA多聚体与分泌片解离，行使效应功能。

2.2 IgA是黏膜免疫的前锋

黏膜免疫功能障碍被认为是气道(过敏性鼻炎、哮喘)和胃肠道(食物过敏、克罗恩病和溃疡性结直肠炎)黏膜炎症性疾病在全球范围内增加的重要原因[26]。上皮屏障的防御是限制所有能够激发免疫系统的抗原和菌群的关键，包括黏液纤毛清除、顶端连接复合物以及允许免疫排斥的抗菌肽和IgA的分泌。这些机制中的一个或几个改变可能会导致上皮对抗原的通透性增加，进而可能导致肠道或肺部的过敏性或感染性疾病的发生。IgA是黏膜免疫中的主要抗体，外来入侵是首先与抗原结合并防止菌群黏附来实现免疫的排斥和耐受，且能够中和病原微生物产生的霉素和酶，是黏膜免疫应答的“先锋”部队。

2.3 IgA保护黏膜屏障和调节肠道菌群

多聚体IgA（sIgA）可以与异物、抗原和有害菌群结合，阻断其与黏膜上皮的黏附，通过防止细菌引起的炎症来实现屏障完整性从而保护肠道[27-28]，并且IgA与宿主机体相互作用可调节肠道黏膜上定殖细菌类群[29]，其中一些细菌群体分泌的SCFAs具有维持肠道稳态重要作用[30]。后天成长中免疫球蛋白M可以替补IgA发挥免疫效应，但缺乏IgA的患儿仍表现出肠道菌群失调[31]。母乳微生物群是婴儿的重要微生物来源，与母体IgA抗体一起转移，Dzidic等[32]研究发现，儿童期的过敏发展与1月龄时肠道菌群的异常IgA反应有关。研究发现在儿童期有过敏哮喘表现的儿童在12个月大时与粪便细菌结合的IgA比例较低，在健康儿童和有过敏表现的儿童中，早期IgA反应（包括拟杆菌属的被膜）的细菌靶标以及IgA识别模式也有所不同[21]。

2.4 IgA肺与大肠的桥梁

肺与大肠均发育自内胚层，同属于黏膜免疫器官，具有局部特异性免疫功能，肠道的促炎细胞因子可通过肠淋巴归巢，血液循环到肺，加剧哮喘患者的气道炎症反应。而肠道的黏膜系统可通过IgA调节B细胞和效应记忆T细胞，从肠黏膜诱导位点上引发的淋巴细胞在肺黏膜效应位点上发挥防御功能，进而保护上下呼吸道[27]。研究发现哮喘患者的上皮屏障功能缺陷，会导致过敏、自身免疫性疾病、胃肠道疾病和恶性肿瘤的发生，且肺呼吸道疾病重复感染与IgA介导的上皮屏障完整性相关[33]，上皮屏障的完整性与否和气道、肠道的过敏原敏感性相关[21]，表皮屏障受损会导致致敏原致敏和病原菌群定植，竞争导致一些益生菌不能定植，诱导Th2炎症反应和TSLP介导的途径，并且导致减少SCFAs的产生而影响Treg细胞的分化。

3 小结

目前儿童哮喘安全有效的治疗手段有限，而已有研究示中药治疗哮喘安全有效。在哮喘儿童研究中发现，调节其黏膜免疫系统的IgA功能低下[34-38]，而部分中药能提高肠黏膜免疫系统的PIgR合成、IgA分泌，调节肠道菌群[39-40]，保护肺肠道黏膜完整性[41]，提高肺功能。中药复方还可以激活黏膜系统的关键效应细胞，产生Th1型细胞因子IFN-γ 和Th2型细胞因子IL-4，纠正Th1/Th2失衡，并通过菌群产生的SCFAs调节Treg/Th17平衡，从而减轻气道炎症反应，改善肺部功能[40,42-43]。

综上所述，IgA在保护黏膜屏障完整性和调节肠道菌群中发挥着重要作用，可能是肺与大肠沟通的桥梁。由于肠-肺微生物轴有双向性，黏膜免疫系统和肠道菌群的联系可能在儿童哮喘发生机制中也具有重要作用，致病菌从肠道入血或者其导致肠道炎症分泌的炎症因子从肠道入血迁移肺，导致肺部炎症信号通路的活化，加之肺部本来的气道炎症，这种炎症的级联反应加剧哮喘儿童的临床症状。这值得我们进一步深入研究。早期保护上皮屏障完整，增加有益肠道菌群的定植，对于减少气道肠道的炎症反应至关重要，因此我们可将IgA作为研究的一个切入点，通过联系肠道菌群的平衡和黏膜免疫系统的完整两个方面进行深入研究，并探讨其具体机制，或许可为儿童哮喘早期防护和治疗提供一个新思路，为治疗儿童哮喘提供新靶点，为“肺与大肠相表里”提供科学的理论支撑。