急性肾损伤的中西医诊治进展

刘羽飞，任晋玉，贠捷，宋业旭，宋立群*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是临床上常见的急危重症。近年来，随着急性肾损伤的发病率、终点事件发生率、死亡率逐年升高，其被重视的程度也随之上升。根据研究数据显示[1]，全球每年约有1 330万患者发病，可造成每年约170万人死亡，并且85%患病人群在发展中国家。其在普通住院人群中发病率达3%～5%[2]，在重症监护病房中发生率高达30%～50%[3]。鉴于急性肾损伤对人类健康的危害之大，患病人群范围之广，占用公共医疗资源之大，因此急性肾损伤被认定为全世界重要的公共卫生问题。国际肾脏病协会(the International Society of Nephrology, ISN)发起了AKI的“0 by 25”倡议，其目的致力于在2025年之前消除可预防性的急性肾损伤。为紧跟世界步伐，了解目前全球AKI 的发病诊治进展，结合我国本土特点，发挥中医药优势，开展中西医结合诊治急性肾损伤是现阶段急需攻克的现实问题。本文将对近年来中西医在急性肾损伤的诊治过程中各自的优势进行着重论述。

1 急性肾损伤的概念与定义

急性肾损伤的概念为由各种原因引起短时间内肾功能快速下降而导致的临床综合征，其临床表现以肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)降低为根本原因，进而出现氮质产物如肌酐、尿素氮等潴留，水电解质和酸碱平衡紊乱，重症者可出现多系统并发症。急性肾损伤现阶段仍依照2012年KDIGO指南中规定，符合下列任一情况即可定义：①血清肌酐(SCr)48 h内升高达0.3 mg/mL(≥26.5 μmol/L)及以上；②SCr在7日内升高达基础值的1.5倍及以上；③尿量小于0.5 mL/(kg·h)，持续6 h。

2 急性肾损伤的病因

急性肾损伤的病因复杂而多样，病因的分类方式多以其发生的解剖部位不同进行区分，进而再进行甄别原发和继发因素来指导临床治疗，以病因发生的解剖部位不同可将其分为肾前性、肾性和肾后性。肾前性AKI指各种原因引起的肾实质内血流灌注量进行性减少，导致肾小球滤过率(GFR)进行性降低；肾性AKI指各种原因导致的肾实质损伤，包括肾前性AKI肾缺血未缓解及肾小球、肾小管、肾间质、肾微血管损伤等；肾后性AKI指各种原因导致的尿路梗阻，梗阻的原因大体上可分为肾内、肾外以及尿道梗阻。国内一项多中心研究结果显示肾前性AKI占总体发病率的43.9%，肾性AKI占45.5%，肾后性AKI占10.58%[4]。

3 急性肾损伤的诊断

2004年以前急性肾损伤的诊断没有统一标准，导致其发病率、病死率等流行病学结果存在很大差异，疗效判定也无法比较，影响了广大学者对急性肾损伤的认识，不利于诊治水平的提高。自2004年以来，国际上先后提出了急性肾损伤的RIFLE标准、AKIN标准及2012年最新的KDIGO指南，新的诊断标准给基础研究和常规临床实践带来了巨大的变化，不仅提高了诊断的灵敏度，降低了漏诊率，而且增强了预测危重患者死亡的能力，临床实用性更强。通过比较发现，最初的RIFLE标准以肾小球滤过率和尿量作为诊断的主要指标；而AKIN标准为了提高诊断的敏感性，摒弃了肾小球滤过率，采用SCr和尿量变化作为诊断的新标准,2012年的KDIGO标准仍采用SCr和尿量作为主要指标，区别在于既肯定48 h SCr的变化，又涵盖了7日内SCr升至基础值1.5倍以上的情况，减少了漏诊率。但随着研究的深入，发现当前仍依据SCr、尿量等不太敏感和可靠的指标诊断急性肾损伤，则越发有些力不从心，所以广大研究人员及临床工作者把目标转向了寻找更敏感、更可靠的肾脏损伤生物标志物上。从目前的研究现状来看，通过筛选恰当的生物标志物，更有利于准确诊断，更能发挥现代医学的优势。由于目前研究的生物标志物的表达的特点各不相同，临床上多以其之间相互组合的方式，发挥优势，弥补短板，下面将列举截至目前主要生物标志物的研究成果。

3.1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

正常情况下NGAL以非常低且恒定的水平在肾、胃、肺、结肠等细胞中进行表达。当肾脏因造影剂、脓毒症引发急性肾损伤后，NGAL作为一种保护性因子，发挥其修复肾小管上皮细胞、诱导浸润在肾小管间质中的中性粒细胞发生凋亡的作用，故可在血液、尿液及肾小管中检测出其水平升高。并有文献报道[5]，在发生亚临床急性肾损伤时，随着肾损伤程度的增加和持续时间的延长，NGAL在尿液和血清中的浓度进行性增加，而随着肾损伤的修复而逐渐降低。

3.2 细胞周期阻滞的标记物(CCAM)

现阶段研究细胞周期阻滞标记物中的胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)和金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)反应了肾小管细胞被损伤时，早期的细胞应激是G1期细胞周期阻滞的诱导因子。有Meta分析研究[6]显示，IGFBP-7联合TIMP-2对AKI的早期诊断敏感性为0.84，特异性为0.57，ROC分析显示曲线下面积为0.88。

3.3 肝脏脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一种是肾保护性蛋白，其可参与脂肪酸的胞内转运和摄取，在肾脏缺血后于近端肾小管细胞的胞浆区与游离脂肪酸结合，从而大量表达，并可与长链脂肪酸结合，有促进新陈代谢和抗氧化的作用[7-8]。有研究认为尿L-FABP水平可作为急性肾损伤的临床预测指标[9]。

3.4 血清胱抑素C(Cys C)

Cys C一直以来都作为肾脏损伤的标志物，其产生于所有的有核细胞，只可在肾脏被肾小球滤过后由近曲小管重吸收后被清除。因其被分解后不返回血液，其水平主要由肾小球滤过率决定，所以正常情况下血液中Cys C含量很低，当发生肾损伤时血液中的浓度则会明显升高。故目前的研究认为Cys C能较准确地反映肾小球滤过率，能早期预测急性肾损伤的发生[7]。

3.5 N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG是一种溶酶体酶，主要存在于近端肾小管中，因分子量较大不能从肾小球滤过，因此尿液中浓度极低，当肾小管细胞受损时，NAG从肾小管上皮细胞释放，使尿 NAG浓度显著升高[10]，因此可作为急性肾损伤的标志物。

3.6 肾损伤标志物1(KIM-1)

KIM-1在正常的肾组织内成低水平表达，当肾组织损伤后其表达水平可急剧上调。在急性肾损伤发生后数小时可被检测出其水平的升高，较血肌酐灵敏度高，但通过研究发现，其水平的升高不仅发生在急性肾损伤时，在糖尿病肾病、IgA肾病、过敏性紫癜肾炎、肾脏肿瘤也呈高表达[11]，故其作为诊断标志物用于临床时，常配合其他标志物联合应用。

3.7 骨形态发生蛋白-7(BMP-7)

BMP-7同样是一种肾脏保护蛋白，因为其具有独特的抑制肾脏上皮细胞凋亡、阻止或逆转其向间质转化，同时抑制多种促炎症因子的表达，发挥其抗纤维化的作用[12]。Simon等[13]在研究缺血再灌注急性肾衰大鼠模型肾脏BMP -7的表达情况中，发现其表达下降发生在缺血6～16小时之后。故有研究认为[14]血清BMP-7水平的降低可能代表着急性肾损伤的发生。

3.8 神经轴突导向因子(netrin-1)

神经轴突导向因子是与层黏连蛋白相关的分泌蛋白，通过与免疫球蛋白样跨膜受体结合，而发挥抗炎、损伤后修复、保护肾脏的多种生物学功能。netrins家族是一种结构高度保守、可溶性的神经轴突导向因子，可在肾损伤时或应激状态下，于近曲小管过表达netrin-1[15]，故可作为预测肾损伤的分子标志。

3.9 微小RNA

目前较多研究发现[16-17]，miRNA不仅参与肾脏的正常发育过程，而且通过细胞的黏附及凋亡、炎性细胞的招募和靶向血管生成等途径在急性肾损伤的细胞凋亡、炎性反应、免疫应答及自噬等方面起重要调控作用。因为其具有保守型和特异性的特征，所以利用某些miRNA在本病发生过程中表达的上调或者下调来发挥其预测功能。

4 急性肾损伤的现代医学治疗手段

现代医学常规治疗原则仍以控制病因、纠正机体内环境可逆因素及对症支持为主。具体治疗方法可概括为液体复苏、药物防治、肾脏替代治疗三类。虽然目前仍然缺少急性肾损伤的确切治疗药物，但针对病因、症状的相关对症支持药物，如血管升压药、血管扩张药、利尿剂、肾小管上皮细胞保护剂和促肾小管上皮细胞再生药等药物得到广泛应用。而为了纠正肾脏缺血、机体低血容量状态，多在疾病早期实施液体复苏，目前已达成共识的治疗手段为肾脏替代治疗，其治疗目的主要为：维持内环境的稳定，降低死亡率；渡过少尿期，为原发病的治疗提供条件和时机；清除致病因素，促进肾小管损伤在恢复。肾脏替代治疗的相关方法、治疗剂量及指南建议在此不做赘述。

5 中医学对于急性肾损伤的认识

中医学既没有急性肾损伤的概念，也没有专篇专章对其的论述，对于此病的认识多源于现代医学的研究，以现代医学检查为手段，溯源其临床症状。在研究中发现，急性肾损伤的发病过程中患者多呈现出急性起病、尿量减少、内环境毒素潴留等特点，可表现为发热、水肿、恶心呕吐、脘腹胀满、恶心呕吐，甚至出现胸闷喘促、四肢搐搦、神昏烦躁等症状，故现代医家通过其临床症状将其归于 “水肿”“癃闭”“关格”“溺毒”等诊治范畴，并且通过总结治疗经验，提出不同的诊治思想。以下将列举较为代表性的诊治思想。

聂卫群等[18]提出“虚瘀浊毒”是本病的关键病机，虚则以气阴两虚为主；而邪实则以浊毒、瘀血为著。认为其病位主要在肾与膀胱，并且与肺、脾、胃、三焦等脏腑功能失调相关，治疗以益气养阴、泄浊利湿、解毒活血为治疗原则，以现代医学常规治疗结合中药颗粒剂口服、中药注射液、中药颗粒剂灌肠等手段综合论治。

张改华[19]、游梦琪[20]通过总结饶向荣教授治疗急性肾损伤的经验，提出以“和解法”辨治本病，认为本病的主要病因为外感湿热、热毒。病位主要在肾、膀胱、三焦，其在疾病的发生发展过程中多因实致虚，临床证候多表现为虚实夹杂；在研究本病的证候、证型规律后认为本病的病机为湿浊化热、少阳郁滞、阻滞三焦，治疗以“和解法”为代表的小柴胡汤加减，达到和解少阳、通利三焦以祛除邪实的目的。

吕宏生等[21]总结名老中医吕承全主任治疗急性肾功能衰竭(急性肾损伤)的经验，吕老认为本病的病机为邪毒侵袭、瘀热阻络和气血亏虚；提出把握病机必求之本的诊治观点，通过临床表现及病史将本病的病因病机总结为五类，分别为阴津枯涸、化源不足；阳气衰微、气化无能；湿热蕴结、气滞血瘀、气化受阻；热毒炽盛，肾失开阖；血瘀阻络，水气不行。指出本病虽涉及肺、脾、肾等脏腑，但病因病机复杂，三焦气化受阻，决读失司是本病发病的关键，治疗上更是辨邪气与脏腑气血的盛衰之不同而施治，且辨治中处处注意顾护脾肾之正气。

赵延红等[22]认为急性肾衰竭(急性肾损伤)的核心病机为：湿、热、瘀、毒。少尿期治疗是本病的关键所在，本期治疗应以清热解毒、泻热逐水、活血化瘀、通腑泻浊为治疗原则。多尿期则要注意清余热，兼顾益气养液。恢复期则注意滋补肾阴或肾阳。

于梅等[23]总结名老中医张琪教授治疗因饮食及用药后致急性肾功能衰竭(急性肾损伤)的诊治经验，张老认为此类病人就诊时多表现为胃气不和、痰热内扰、浊毒内蕴，治疗应紧抓病机，治以清热和胃、降逆化痰、降浊。临床中运用半夏泻心汤合温胆汤化裁治疗而多获良效。

朱虹等[24]认为在急性肾衰发病过程中的重要病理表现为瘀热相搏、湿毒内蕴、三焦壅塞，故在此基础上提出通导瘀热法为治疗本病重要法则，即以通下或攻下与活血作用兼具中品，及凉血与化瘀作用兼备之药治疗本病，从而筛选出方剂为桃仁承气汤，为本病的治疗提供了思路。

严仲庆[25]在长期的临床过程中遵仲景之法，运用经方治疗急性肾功能衰竭。他根据患者的证候表现特点，基于《伤寒论》中合病与并病的理论，灵活运用六经辨证方法，重视二方乃至多方组合使用，提出本病的辨治原则应“方证相应”，药随证转，方随病变。

董盛等[26]根据长时间的临床观察提出本病的病机多为邪实与阴伤，认为病邪深入血分，日久血热相结于膀胱，影响气化而致水道不通，进而毒壅而血凝，瘀阻于肾络，造成肾脏功能失常。湿热、浊毒、瘀血互结, 真阴受损，则少尿；日久则肺肾俱损，气化失司则成尿闭。

6 结语

急性肾损伤的诊断与治疗是目前亟待解决的问题，同时现代医学的诊断手段与中医学的治疗又有各自的优势，所以随着现代医学研究的不断深入，致病机制的不断清晰，继续寻找更具时效性，更加敏感的诊断标志物是现代医学研究的方向。其次，随着对中医药治疗本病疗效不断的发掘，在西医辨病的基础上结合中医辨证治疗，可最大程度发挥中西医各自的优势，最大程度缩短恢复肾损伤的时间是本病治疗的关键，所以明确本病病机，精研治法，精确用药是现阶段中医学者研究的方向。