重症医院获得性肺炎诊治进展

陈瑞用 周明鸣

随着社会人口老龄化进程加快，老年住院患者增多，医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）及重症医院获得性肺炎（severe hospital acquired pneumonia，SHAP）患病率增加。相关资料显示，HAP已成为我国医院感染性疾病中最常见疾病，估计患病率为1.30% ～3.45%[1]。罹患HAP者多为长期卧床，反复住院老年人，基础情况差，免疫力低，易进展为SHAP。SHAP患者病情重，进展快，诊治难度大，患者预后差，可导致严重的并发症，引起器官功能障碍甚至危及生命，病死率高达30% ～50% ，医疗资源消耗及花费较高，需及时诊断和治疗，但目前国内外尚无具体的诊断和治疗指南。本文对SHAP有关概念，病原菌特点，诊断治疗新进展进行如下综述。

1 定义

1.1 HAP

是指患者住院期间未处于病原感染的潜伏期、未接受有创机械通气，而于入院48 h后新发生的肺炎[2]。

1.2 SHAP

美国胸科学会（ATS）对SHAP的定义标准包括：（1）住入ICU；（2）呼吸衰竭：需要机械通气，或需要吸气氧浓度（FiO2）＞35% 才能维持动脉血氧饱和度（SaO2）＞90% ；（3）迅速进展的病变，X线检查显示多个肺叶受累及或双侧肺部有浸润性病变并出现空洞；（4）有严重脓毒症的证据：低血压和/或休克致器官功能障碍[收缩压（SBP）＜90 mm Hg或舒张压（DBP）＜60 mm Hg]，需要用血管升压药超过 4 h；（5）排外其他原因，尿量＜20 ml/h或80 ml/4 h，或急性肾功能衰竭需要透析。我国指南中SHAP的诊断标准同CAP[3]。

2 常见病原体

HAP的致病菌以革兰氏阴性杆菌为主。Quartin等[4]回顾性分析全球156个医疗中心1 184例HAP患者，发现最常见的病原菌为：铜绿假单胞菌，其次为不动杆菌。SENTRY抗菌监测网1997-2008年来自北美、欧洲和拉丁美洲的数据汇总结果显示，医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关肺炎（VAP）前5位致病菌依次为：金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌和不动杆菌[5]。Chung等[6]统计分析73所来自亚洲不同国家的医院中2 554例HAP患者，发现亚洲HAP最常见的致病菌为：不动杆菌，假单胞菌。鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌等革兰阴性菌我国HAP和VAP常见的病原菌[2]。SHAP致病菌研究方面，季志复等[7]报道，老年SHAP病原学检查显示，常见病菌为革兰阴性杆菌，其发生率由高到低依次为：鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，其次是球菌感染，以耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）最为常见。上述研究报道表明，各地区HAP及SHAP的常见病原菌有差异，需及时建立病原菌数据库。

3 诊断

患者高龄、卧床、基础病多、住院时间长（特别是久住ICU）、意识障碍、误吸、先期抗生素治疗、使用糖皮质激素、细胞毒药物和免疫抑制剂和制酸剂均为罹患HAP的高危因素。HAP多急性起病，临床症状以咳嗽、咯浓痰比较常见。部分患者表现为轻咳或者没有咳嗽，或仅表现为精神萎靡、不思饮食或者呼吸频率增加。不少患者没有痰或有少量的白黏痰，发热比较常见，少数患者的体温正常。SHAP可出现意识障碍，呼吸频率明显增加（＞30次/min），皮肤发绀，四肢厥冷，体温低等症状和体征。

3.1 HAP的临床诊断

2016年IDSA/ATS指南推荐采用临床诊断标准，即影像学存在新的或进展的浸润阴影，加上至少下列3项异常表现中的2项：发热（T＞38 ℃）、白细胞增高＞12×109/L或减少＜4×109/L、脓性气道分泌物[8]。较多研究者近年来采用降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）与D-二聚体（D-D）联合检测诊断ICU中HAP，敏感性及准确性较高，对肺炎严重程度反映也较好[9-10]。

3.2 HAP的病原学诊断

2016年IDSA/ATS指南推荐采用非侵入性呼吸道标本半定量培养诊断HAP病原菌，包括自发排痰、诱导排痰，对不能配合排痰的患者经鼻气管内吸痰、机械通气的VAP气管内吸痰[11]。传统的微生物培养技术获得病原学诊断时间较长，至少需要3 d。分子生物学、代谢产物学和蛋白质组学技术使病原学诊断时间缩短到2 h[12]。最新临床应用的快速诊断技术有GeneXpert分子生物学检测系统和微生物质谱检测系统，此类快速检测技术具有快速经济、操作简单、通量高、灵敏度高、准确度好好的优势。这些技术的应用能帮助临床实现快速诊断，从而使HAP从经验治疗向快速靶向治疗转变[13]。

3.3 SHAP的临床诊断

在诊断HAP的基础上，各指南对SHAP的诊断均与重症社区获得性肺炎（SCAP）相近或相同[3]。ATS/IDSA在2019年制订了《成人社区获得性肺炎的诊断和治疗》中对重症社区获得性肺炎的诊断标准进行了新的修正[13]。（2018年版）中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南认为，符合：（1）需要气管插管行机械通气治疗；（2）经积极液体复苏后，仍需要血管活性药物治疗的感染性休克。上述标准中任一项标准的HAP患者，死亡风险高，视为危重症患者[2]。

4 治疗

4.1 抗菌药物使用原则

确诊SHAP后，应在治疗前留取病原学标本送检，然后立即给予恰当的经验性初始抗菌药物治疗。在未明确病原菌时，经验性初始抗菌药物治疗推荐使用广谱抗菌药物[14]。

4.2 抗菌药物选择及阶梯治疗策略

4.2.1 抗菌药物选择 目前国内外指南指出，经验性多推荐联合用药，初始治疗重症肺炎患者以覆盖可能的致病菌。推荐初始可给予抗铜绿假单胞菌β-内酰胺酶抑制剂合剂或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类以上药物联合下列中的一种抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或氨基糖昔类。有泛耐药阴性菌感染风险时可联合下列药物多黏菌素或替加环素有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染风险时可联合糖肽类或利奈唑胺。之后，在初始经验治疗疗效评估的基础上，依据临床微生物室检出的致病菌及药敏试验结果，对治疗方案进行调整。患者器官功能不全时，使用抗菌药物需要结合药物的PK/PD参数、血浆蛋白结合率、表观分布容积、药物清除率优化治疗[14]。临床上常用毒副作用小、较少耐药、稳定性高的碳青霉烯类抗生素治疗重症肺炎。陈珊珊等[15]报道临床使用亚胺培南/西司他丁治疗SHAP具有较好的效果。多位学者研究显示，新一代碳青霉烯类抗生素比阿培南，联合乌司他丁或血必净注射液治疗SHAP效果好安全性高[16-17]。

4.2.2 抗菌药物疗程 免疫功能正常，无肺气肿、囊性纤维化、空洞，亦无坏死性肺炎和肺脓肿、初始经验性抗感染治疗恰当、单一致病菌感染、对治疗反应好的HAP患者，疗程为7～8 d[18]。SHAP应酌情延长疗程。一般情况下，体温正常和主要呼吸道症状明显改善后3～5 d停药。

4.3 器官功能支持治疗

4.3.1 液体复苏和血流动力学监测 SHAP患者早期，常因食物摄入量低及发热和炎症反应等原因，致使有效循环血容量不足，且易合并感染性休克，故应监测血流动力学，及时进行液体复苏。必要时，给予去甲肾上腺素等血管活性药物，以维持平均动脉压（MAP）＞65 mm Hg。

4.3.2 血糖控制 目标为≤10 mmol/L。

4.3.3 预防应激性溃疡 SHAP患者，若存在应激性溃疡危险因素，需使用胃黏膜保护剂（如硫糖铝）保护胃黏膜及抑酸剂减少胃酸分泌，首选药物为质子泵抑制剂，其次为H2受体拮抗剂。

4.3.4 持续肾脏替代治疗（CRRT） 合并感染性休克、急性肾功能衰竭的SHAP患者应考虑进行CRRT，能更好地进行液体容量管理，纠正水电解质失衡，纠正酸碱平衡紊乱，给予营养支持治疗及清除机体代谢产物、部分炎症介质[19]。

4.4 糖皮质激素

4.4.1 合并感染性休克的患者 有学者Mate分析显示我国研究者持续关注糖皮质激素辅助治疗重症肺炎，临床中有应用的需求[20]。丁薇等[21]研究表明，早期适量应用糖皮质激素治疗重症肺炎临床效果显著，可以明显缩短住院时间、减少住院费用、降低病死率，不良反应少。荟萃分析表明，使用糖皮质激素治疗能降低合并感染性休克CAP患者病死率，但在HAP中无大规模循证医学研究报道[22]。综合相关指南，建议脓毒性休克SHAP患者应遵循脓毒症休克的原则，无禁忌证，应在短期内使用少量糖皮质激素。

4.4.2 不合并感染性休克的患者 目前，虽然已有部分研究证实临床使用激素对重症肺炎有抗炎作用[23]，但并不确定最终受益情况。因此，不建议常规使用糖皮质激素治疗无合并感染性休克的SHAP患者。

4.5 免疫调节剂

SHAP患者往往存在细胞免疫失衡和体液免疫功能明显降低。α1胸腺肽可调节胸腺依赖性免疫应答，从而改善细胞和体液免疫功能。梁秋亭等[24]用α1胸腺肽治疗联合肺泡灌洗对铜绿假单胞菌定植的支气管扩张剂患者的研究结果表明，实验组患者的免疫功能得到改善，炎症反应减少，临床症状减轻，反复呼吸道感染的发生率降低。Meta分析结果表明α1胸腺肽辅助治疗老年SHAP有效[25]。

4.6 对症及支持治疗

4.6.1 白蛋白 重症肺炎时，可考虑人血白蛋白作为合并脓毒症尤其需要液体复苏时的治疗手段之一[26]。

4.6.2 营养支持 SHAP患者应尽早开始肠内营养，以帮助维持肠道黏膜完整性并防止细菌移位和器官功能障碍。24～48 h内早期肠内营养可缩短血流动力学稳定者机械通气、ICU住院、总住院的时间，但应避免肠内营养补充过度。中国严重脓毒症和感染性休克治疗指南建议采用渐进性、低热量的不完全喂养。如果在3～5 d内仍未达到目标值的50% ，则建议进行肠外营养作为补充[26]。

4.6.3 非药物治疗

4.6.3.1 监护 若有条件，应尽量将SHAP患者收入ICU治疗。

4.6.3.2 氧疗和辅助呼吸 研究显示不及时评估血氧水平将增加重症肺炎患者的死亡率[27]。疑诊或确诊SHAP时应常规化验动脉血气分析，评估呼吸功能并积极氧疗，保持动脉血氧饱和度（SaO2）＞90% 。SHAP患者，经鼻高流量氧疗，因其吸入气体流量高，湿化好，并可产生一定水平的呼气末正压，有效性和安全性均较好，逐渐成为重要的氧疗手段。经积极氧疗后，根据动脉血气分析结果及床旁氧合监测情况，判断患者是否患有呼吸衰竭，并使用无创呼吸机或有创呼吸机辅助呼吸。

4.6.3.3 引流 重症肺炎患者的治疗，除原发病的治疗外，关键环节是痰液引流[28]。卧床患者应采取合适的体位，定时的翻身拍背以促呼吸道分泌物的引流，同时需避免呛咳、误吸等情况。但SHAP患者多数长期卧床，痰液坠积，因多种原因不易进行常规翻身、叩背排痰，深部痰液也难以吸除，从而导致不能彻底引流痰液，损伤呼吸道黏膜、患者不能耐受等问题，主要靠体位引流，被动吸痰及时清除气道分泌物[29]。机械通气患者因人工气道的开放，更容易引起感染，同时自主排痰能力降低，需进行辅助排痰，从而保持呼吸道通畅[30]。

综上所述，目前SHAP诊断尚缺乏金标准，国内外缺乏多中心、大样本的流行病学调查和研究。相信随着人口老龄化进程加快，老年住院患者增多，医护人员重视程度增加，通过医护患共同努力与协作，SHAP诊治将取得突破性进展。