替罗非班桥接治疗静脉溶栓后急性缺血性脑卒中的研究进展

谷 飞 皮兴文

湖北中医药大学鄂州市中医医院，湖北 鄂州 430000

2019 中国脑卒中防治报告显示，脑卒中是中国成人死亡的最主要病因，有很高的致死率和致残率。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）又称急性脑梗死，主要是由于脑部血液量供应不足，局部脑组织产生缺血缺氧性坏死，进而出现神经功能受损的症状［1］。AIS 是脑血管疾病中最常见的类型，全世界每年约有1 500 多万的新增脑血管患者，具有起病急、病程进展快的特点［2］。AIS 在临床上的表现由梗死灶的大小和梗死部位决定，主要表现是局灶性的神经功能受损，如吐字不清、饮水呛咳、肢体乏力或麻木等，部分可伴有头痛头晕、昏迷等全脑症状。AIS目前最有效的治疗方法是在发病4.5 h时间窗内进行静脉溶栓治疗，使闭塞或狭窄的血管再通，从而最大限度地挽救缺血半暗带，改善患者的结局。目前静脉溶栓是恢复脑血管畅通的主要措施，阿替普酶和尿激酶是主要榕栓药物。但使用阿替普酶溶栓治疗后仍有14%～34%的再闭塞率［3］，且有73%的患者可能出现早期神经功能恶化现象［4］，其机制可能与血栓再形成、血栓迁移有关［5］。对于超出时间窗的AIS 患者，如进行静脉溶栓治疗将会增加其出血风险，且并不会增加大动脉闭塞患者的血管再通率［6-7］。研究已证实在治疗静脉溶栓后的血管再闭塞中，抑制血小板聚集、防止血栓形成是静脉溶栓治疗AIS患者病情再次进展的关键，且相关指南也建议可在溶栓治疗后的限定时间内及时使用抗血小板聚集药物［8］。目前，阿司匹林和氯吡格雷是临床上最常用的两种抗血小板药物，主要通过阻断前列腺素的合成或阻断信号传导发挥作用［9］，但这类药物的作用是非选择性的、不可逆的，研究显示在静脉溶栓后24 h内应用阿司匹林会增加颅内出血风险［10］。替罗非班作为一种全新的抗血小板药物，是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，可选择性地与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体可逆性结合，抑制血小板聚集，防止血栓形成，具有起效快、半衰期短、安全性较高等特点［4，11］。替罗非班在心血管疾病中的应用已得到证实［12］，但在AIS中的应用存在较大争议，本文通过对替罗非班在AIS中应用的相关研究进行系统性的回顾和总结，以期为临床应用提供有价值的参考。

1 AIS的发生机制

AIS 的发生与脑血流量密切相关，正常人脑血流量为50～55 mL/（100 g·min），当人脑流量降为10 mL/100（g·min）时，提示患者大脑处于低灌注状态，神经细胞正在大量死亡。大脑低灌注是造成AIS的重要原因，其中大脑局部的缺血缺氧使内皮细胞功能紊乱，可导致血-脑脊液屏障的通透性增高，引起炎症反应。血-脑脊液屏障微小血管通透性的增高是缺血性脑卒中的标志性病理变化之一［13］。当血-脑脊液屏障的通透性增高时，血液中的细胞因子及一些物质（如水、Na+、Cl－等）进入脑实质，引起脑水肿及炎症反应，造成组织损伤［14］。当脑的供血动脉闭塞或狭窄使血流停滞或血流速度减慢，则会导致红细胞和血小板发生应激反应，加剧血管堵塞［15］。

缺血半暗带是指脑核心缺血部分跟正常脑组织之间存在的一些密度偏低的水肿缺血带。该部位的脑组织处于缺血缺氧状态，但并未死亡，仍有恢复的希望。因此，拯救缺血半暗带对于AIS的治疗至关重要，一旦恢复缺血区脑组织的血流灌注，患者的症状就会得到明显改善。现阶段溶栓治疗被认为是能够改善AIS患者预后的最有效措施，其中阿替普酶是发病4.5 h内使用的标准溶栓药物。然而在治疗过程中，溶栓药物会损伤血管内皮因子，激活血小板，可诱发再次闭塞风险，从而加重病情。因此，溶栓后若无禁忌证，抗血小板治疗尤为重要［16］，但目前对于静脉溶栓后的抗血小板治疗并未得到确切的方案［17-18］。

2 替罗非班的药理作用

血管内皮因子损伤，血小板的活化、黏附以及聚集的过程是人体内动脉血栓形成中的重要环节，血小板凝聚关键在于纤维蛋白原与血小板受体进行结合。巨噬细胞和血小板的表面是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体最主要分布的地方，一般情况下该受体与纤维蛋白原的亲和力较低，并不会自发地聚集在一起。然而，当血小板被激活时，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体将会进一步表达，对纤维蛋白原的亲和力增加，从而使血小板聚集，血栓形成［19］。替罗非班作为一种全新的抗血小板聚集药物，能与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体进行可逆性结合，进而阻断该受体与纤维蛋白原的结合，阻止血小板激活，最终达到预防血栓形成的目的［20-24］。替罗非班属于小分子量药物，经静脉给药，起效快，衰变周期短。研究表明，临床治疗过程中停药后血小板功能可迅速完全恢复［25-28］。

3 替罗非班对AIS患者的临床作用

随着临床研究的不断发展，替罗非班在急性脑血管疾病中的应用受到广泛关注，临床上逐步采用替罗非班联合静脉溶栓治疗AIS。目前，替罗非班联合静脉溶栓用于治疗AIS患者的效果并不相同。研究表明替罗非班联合静脉溶栓治疗是安全有效［29-31］。LIN等［32］研究表明，静脉溶栓联合替罗非班治疗后AIS患者的血管再通率显著提高，神经功能缺损症状得到有效改善。魏丽红等［33］研究证实，替罗非班联合阿替普酶治疗可以显著减少超早期脑梗死患者缺血半暗带，拯救患者的生命。KELLERT和LI等［34-35］研究发现替罗非班桥接治疗AIS后既没有减少脑梗死病灶体积，而且仍能导致患者发生颅内出血。

研究表明，静脉溶栓联合替罗非班治疗能控制病情恶化、减小梗死部位体积，增强AIS患者的临床疗效，且不会增加患者的出血率和病死率［36-38］。SEITZ等［39-43］对替罗非班在静脉溶栓后的AIS 患者治疗中的应用进行了一系列研究，结果显示替罗非班联合静脉溶栓治疗可以改善脑血管再通的情况，减少脑缺血病灶的体积。孙原等［44］对发病4.5 h 内AIS 行阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的患者予静脉泵入替罗非班治疗［首剂5 μg/kg 静脉推3 min，续以0.075 μg/（kg·min）静脉持续泵入24 h］和常规治疗，结果显示替罗非班组24 h、7 d 时NIHSS评分均较常规组低，表明替罗非班治疗AIS阿替普酶静脉溶栓后再闭塞有效、安全。近年来，越来越多的研究者将替罗非班用于AIS静脉溶栓后的桥接治疗中。WANG 和MITSIAS等［45-46］研究显示，时间窗内静脉溶栓治疗后给予替罗非班治疗，比传统的抗血小板药物治疗更能改善脑血管疾病患者的预后，且不会增加出血率及病死率。徐国强等［47］研究了替罗非班用于静脉溶栓桥接取栓治疗AIS的疗效，结果显示桥接替罗非班治疗后血小板聚集率、病死率、神经功能缺损评分均降低，而肢体功能和生活质量评分却升高。以上研究表明，替罗非班用于静脉溶栓术后患者不仅可显著抑制血小板聚集，改善神经功能缺损情况及肢体功能，降低病死率，增加血管再通率，还可改善患者的远期预后，且安全有效。

替罗非班在AIS 静脉溶栓后桥接治疗不同时间点上的效果是否有所不同？LIU 等［48］将240 例急性缺血性脑卒中患者在静脉溶栓治疗结束后2 h内（A组）、2～＜12 h内（B组）、12～＜24 h 内（C 组）予静脉注射替罗非班，常规阿替普酶静脉溶栓作为对照组，结果显示A、B、C 3 组患者7、14 d NIHSS 评分下降程度均优于对照组，3个月后3组mRS评分0～2分患者比例均高于对照组，但3组间出血率及病死率差异无统计学意义，表明替罗非班桥接治疗AIS 静脉溶栓治疗在不同时间节点上效果似乎并无太大差异。然而目前对于这方面的临床研究较欠缺，缺少比较强有力的论据。对于替罗非班使用的最佳时间，未来仍需进行大样本多中心的临床试验论证。

目前只有一部分的AIS 患者可以在时间窗内进行血管内溶栓治疗，对于超时间窗、非大血管病变的患者，只能采用以抗血小板治疗为主的保守治疗。贾晓涛等［49］将28例超溶栓时间窗（发病时间4.5 ～9.0 h）的非大血管病变的AIS患者给予替罗非班静脉泵入，持续48 h治疗。结果表明，替罗非班的使用能降低治疗14 d 后的NIHSS 评分，提高治疗3个月后的Barthel 指数评分，同时并未增加出血风险。PHILIPPS等［50］研究纳入35例脑卒中患者予以替罗非班治疗，其中14例为大动脉闭塞型，21例为小血管闭塞型，结果显示小血管闭塞的脑卒中患者中NIHSS 评分得到明显改善。以上研究表明，替罗非班治疗超溶栓时间窗、非大血管病变的急性缺血性脑卒中患者具有较好的有效性和安全性。因此，对于超时间窗、非大血管病变的非静脉溶栓患者，替罗非班不失为一个合适的选择。值得注意的是，上述研究采样大多为小样本，未来仍需更多的大样本研究以获得更加科学、合理和有力的论证。

不难发现，以上研究在利用替罗非班进行AIS静脉溶栓治疗后的桥接治疗时，使用剂量都是微小的。通常，替罗非班的低剂量使用可提高AIS患者的血管再通，但这个结论由于安全问题，其推行使用需谨慎。不同剂量的替罗非班在心血管疾病治疗方面有不同的治疗效果已得到证实［51］。然而，对于AIS患者静脉溶栓后使用不同剂量的替罗非班对神经功能影响的研究却鲜有人为。随着临床对脑血管疾病的研究进展，替罗非班在其中的应用越来越受到关注，而汪娜［51］的研究也为替罗非班治疗静脉溶栓后AIS患者的研究提供了新思路，为未来AIS的研究提供了更多的临床参考。

应用替罗非班的一个问题是可能会引起血小板减少症，研究表明替罗非班在心肌梗死患者的使用中出现了极重度血小板减少症［52］。相关报道表明，降低血小板减少症的发生可使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂［53-54］，但在脑血管疾病中却极少出现血小板减少的情况［55］。但总的来说，目前临床上有关替罗非班桥接治疗AIS静脉溶栓后的研究结果仍存在争议，其在临床治疗中的安全性和有效性仍有待进一步的研究。因此，在AIS 溶栓后的治疗中，有效避免再出血显得尤为关键。

血管内皮细胞损伤是血栓形成的基础，替罗非班除可阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合外、防止血栓形成，还具有稳定内皮细胞的作用［56-57］。替罗非班作为新型抗血小板聚集药物，大量的临床研究已证实其在缺血性脑血管疾病中的安全性和有效性，但仍有部分研究表明替罗非班的桥接治疗会增加出血风险。现阶段替罗非班在AIS 治疗中的循证医学证据尚不十分充分，大多数研究以回顾性分析为主，样本量较小，选择偏倚可能性较大。因此，为了进一步验证替罗非班桥接治疗AIS静脉溶栓后的作用，仍需进行大量的大样本临床研究。