非编码RNA通过PTEN对胃癌发生发展的调控机制

李 敏 郭志娟

内蒙古医科大学附属人民医院病理科,内蒙古呼和浩特 010020

胃癌是世界范围内癌症相关死亡的第二大原因，其发病率高，预后差，癌细胞的侵袭、转移是导致胃癌高死亡率的主要原因[1-2]。因此了解其相关分子途径的调控机制，及发生发展机制，可为临床提供有效的分子治疗靶点。第10号染色体同源缺失性磷酸酶张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）具有磷酸酯酶活性，且通过PI3K/AKt信号转导通路拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶活性而发挥抑制肿瘤生长、抑制癌细胞分裂增殖的作用[3]。非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）在胃癌发生发展中也发挥了重要作用，其通过PTEN信号参与肿瘤细胞的生长、迁移、侵袭以及凋亡等过程，从而影响调控胃癌进程[4]。本研究结合国内外文献就非编码RNA通过PTEN在胃癌中的调控机制作一综述，从而为临床胃癌治疗提供解决方案。

1 PTEN概述

PTEN作为抑癌基因，由403个氨基酸组成的蛋白质，具有双重蛋白质和脂质磷酸酶活性，其抑癌活性取决于脂质磷酸酶活性[5-6]。PTEN可负调控PI3K/AKT/mTOR途径，使PIP3去磷酸化，从而拮抗PI3K的活性，抑制细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶复合物的合成，抑制Akt转位和构象改变，而阻滞癌细胞周期并抑制癌细胞转移，这是由于PTEN脂质磷酸酶发挥蛋白磷酸酶活性，使FAK和SHC蛋白脱磷酸化，对细胞存活、增殖和癌细胞侵袭产生负面影响[7-8]，来发挥抑癌作用。PTEN表达降低或缺失均可导致肿瘤发生、不受控制的侵袭和转移，导致肿瘤细胞恶性程度的增加[9]。如在膀胱癌中，PTEN因被核因子NF-κB信号级联抑制，而促进肿瘤发生[10]；在宫颈癌中长链非编码RNA（lncRNA）TUSC8通过下调miR-641而刺激PTEN表达，来抑制癌细胞的进展[11]。因此，PTEN是潜在的抑癌因子，其下调可以促进肿瘤的发生发展。

2 胃癌中PTEN的抑癌作用

PTEN在信号传导中的任何损伤均可导致肿瘤的发生。结合文献报道，胃癌中PTEN的下调或失活导致PI3K/AKT信号转导的激活和癌细胞增殖的增加[12]，且PTEN丢失增强了胃癌侵袭性和发展，而PTEN信号的激活则显著降低了肿瘤的生长[13]。以上这些研究表明PTEN在胃癌中发挥抑癌作用，有可能成为治疗胃癌潜在靶点。

3 非编码RNA通过PTEN对胃癌的调控机制

非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA），即不编码蛋白质的RNA，可通过影响促癌基因或抑癌基因等相关基因的表达，来影响肿瘤的发生发展，对其研究有可能发现肿瘤药物开发的潜在靶点或者早期诊断的分子标志物。

3.1 MicroRNA在癌细胞中能双重调节PTEN

MicroRNA属于调控RNA亚类中的非编码RNA，其在胃癌中可双重调节PTEN。一方面，MicroRNA通过靶向PTEN/PI3K/Akt信号通路及其上游介质促进癌细胞的转移和侵袭，而上皮-间充质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）和血管生成是促进胃癌细胞迁移的两个重要因素，而该信号通路可促进肿瘤细胞EMT和血管生成[14-15]。如果表达miR-616-3p下调PTEN，激活PI3K/Akt信号通路，从而上调血管内皮生长因子A/血管内皮细胞生长因子受体2轴加速血管生成，同时还增强了EMT相关调控因子的表达，显著降低了粘附蛋白E的表达[16]，促进了胃癌的发生发展。MicroRNA还可通过靶向PTEN，激活PI3K/Akt信号通路，降低PTEN表达而减少胃癌细胞的凋亡，增强胃癌细胞的生存能力和迁移能力[17]，如抑制miR-21表达而上调PTEN表达，进一步抑制了Akt在Thr308和Ser473位点的磷酸化，而发挥刺激细胞凋亡和阻滞细胞周期的作用[18]。因此，了解胃癌侵袭、转移和诱导细胞凋亡有关的分子通路可以为临床有效的治疗胃癌提供指导方向。另一方面，MicroRNA还可通过发挥其抗肿瘤活性和激活某些促凋亡因子来影响PTEN信号转导，而发挥抑癌作用。如MicroRNA可通过增强PTEN表达，而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，进而诱导胃癌细胞凋亡及胃癌增殖和侵袭能力的下降[19]。综上所述，MicroRNA通过PTEN在胃癌发生发展中发挥重要作用。

3.2 CircRNA在胃癌中对PTEN的调节

环状RNA（circRNA）由共价键形成的闭环结构，不具备5’末端帽子和3’末端poly（A）[20]，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解。在PTEN信号通路中，circRNA能够作为癌细胞中PTEN信号通路的上游介质来调控PTEN，而影响胃癌细胞侵袭和增殖[21]。如CiRS-7是胃癌细胞中的circRNA癌基因，CiRS-7过表达可通过PTEN/PI3K/Akt信号通路消除miRNA-7对胃癌细胞的抑制作用，而促进癌细胞迁移[22]。CircRNA LARP4是一种抑癌因子，在胃癌细胞中，circRNA LARP4可以降低MiR-1323的表达，而引起PTEN信号通路被激活，抑制PI3K/Akt轴，抑制胃癌细胞的发展进程[23]。因此，circRNA作为胃癌细胞中PTEN信号的上游介质，通过调控PTEN，来影响胃癌的发生发展进程。

3.3 LncRNA在胃癌中对PTEN的调节

lncRNA是长度大于200个核苷酸非编码RNA，在胃癌中的作用及其调控机制很复杂，可能是直接作用于MicroRNA影响胃癌的发生发展，也可能是直接作用于其上游或下游的靶基因、抑制或促进相关靶基因的表达，还有可能是通过PTEN信号通路间接作用于靶基因来发挥作用。lncRNA调控的下游因子不同，参与到多种癌症中的相关信号通路不同。相关文献报道，lncRNA通过负靶向miRNA保护PTEN免受抑制，而激活PTEN，发挥对胃癌细胞的抑制作用[24]。LncRNA GPR65-1是胃癌细胞中的致癌基因，可刺激胃癌细胞迁移，通过下调PTEN激活Akt信号，随之锌指转录因子slug在胃癌细胞中上调，诱导胃癌细胞的侵袭和转移[25]。总之，lncRNAs也是作为PTEN在胃癌细胞中的上游介质，对胃癌细胞的增殖和侵袭产生双重影响。

4 展望

研究非编码RNA在胃癌进展过程中的意义，可为胃癌的早期诊断、治疗等提供一个新思路。而PTEN 作为第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，其负调控细胞周期及多种信号途径，抑制细胞黏附、细胞迁移、细胞分化、细胞衰老和细胞凋亡等多种生理活动并阻断细胞生长。PTEN及其相关介质，基于非编码RNA通过PI3K/AKT信号通路来调节胃癌的发生发展、侵袭及转移，但PTEN在抑制肿瘤发生发展中的具体机制还需更进一步的探讨。非编码RNA通过PTEN在胃癌中的相关分子调控途径的研究，有助于深入了解胃癌的发生发展机制，并可为胃癌的鉴别诊断、判断预后和基因治疗提供依据。