酒精致股骨头坏死的中西医研究进展

高宇鹤,张晓峰,2*,徐西林,申意伟,李志刚,张骋

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040; 2.黑龙江省中医药管理局,黑龙江 哈尔滨 150001；3.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由于各种原因引起股骨头血液循环紊乱，继而骨细胞死亡，股骨头塌陷、骨坏死等为最终结果的髋关节功能减退的一种骨科常见疾病。ONFH的病因主要包括创伤、过量饮用含乙醇饮品、大量服用激素等。而过量饮酒早已成为全球共同关注的健康问题之一，甘龙飞等[1]对2009—2018年间黔南地区居民的8 697例ONFH患者进行分析，结果显示酒精型占4 964例，为57.08%。日本在对全国股骨头坏死调查中发现[2],经常饮酒者约占31%。周占国等[3]调查研究中国股骨头坏死数据库ONFH患者1290例,其中酒精性为692例(53.64%)，多数饮酒时间>5年，每周饮酒次数>5次。根据2014—2017年就诊于西安交大附属医院的306例酒精性股骨头坏死患者，发现以男性体力劳动患者居多，且每周饮酒量>400 mL[4]。唐涛等[5]收集成都地区544例股骨头坏死患者，结果示男性居多，为392例，病因为酒精的约占52.39%。因此有长期饮酒史的男性人群应高度警惕ONFH的发生。同时由于国内部分患者依从性较差，而且酒精会使人体对于疼痛的敏感度降低，高饮酒量患者就医时间较晚而延误了疾病最佳治疗时间，使该疾病防治形势变的更加严峻。

酒精致股骨头坏死在临床上的报道逐年增多，而本病常隐匿发展且致畸率高，若不及时诊断和治疗会给患者及其周围人带来物质和精神上的双重负担，因此论述其发病原理、治疗进展具有特殊意义。近些年来，中医学、现代医学分别对该病进行理论与临床研讨，本文将从中西医两个角度及未来药物治疗前景进行综述，为引起人们的重视，积极预防股骨头坏死的发生，并且为临床提供有价值的参考。

1 中医对病因、病机、证型的认识

1.1 病因、病机的认识

股骨头坏死在中医著作中并未有确切名称,大部分基于其症状和特点,可将该病归类为“骨痹”“骨蚀”等范畴。该病与肝肾不充、劳损、嗜酒、风寒兼夹湿邪有关，正如《医宗金鉴》言：“胯骨即髋骨也，若素受风寒湿气……足不能直行”。肝者，主筋而司运动，脾为气血生化之源，肾者,藏精又与骨髓的生成密切相关，肾虚是根本也是该病终末阶段影响的脏腑，而脾虚是疾病发生的关键环节。酒精会对机体的气血产生影响，《景岳全书·肿胀》提及曰：“酒入中焦……故直走血分”。《脾胃论》云：“脾病则下流乘肾……足不能履地。”张晓峰教授认为对于股骨头坏死的病因，无论是“内结之血”形成的瘀滞，还是瘀血之后产生的痰浊，“瘀”都是其发病的基础[6]。中医学认为,人体内在的五脏六腑、外在的形体、和体表的孔窍构成一个有机的整体。脾布运水液，水液散则气行，气运则血液得通，而过量饮酒则脾虚，最后血不得行而致瘀血，最终产生骨痿。本病可因患者先天不足或后天劳其筋骨、损耗阴液而致肾亏,复由长期饮酒而发。《素问·上古天真论》云：“今时之人不然也,以酒为浆……故半百而衰也”，其中的衰就包括现在的股骨头疾病，导致不能正常行走，运动功能受限。水液在人体内需要脾运之，肺通调之，肾主之，过量饮酒易致脾气虚而失于运化之功，继而导致湿蕴痰聚，日久化热，痰热相搏，则气滞而血不得行，筋骨失去营养而致病。饮酒过度亦可伤及肝脏，肝失疏泄和肝对血液的储存功能减弱化，胯骨中筋脉的血液不足而失养，导致髋骨痿弱。综上过量饮酒致病的病机变化可大致概括为：过量饮酒会使脾气虚弱、湿热蕴结、瘀血阻滞、肾虚精亏，最终产生骨坏死。由本病的主要病机可以推出患者自身体质的倾向性，临床研究发现酒精致股骨头坏死的患者以痰湿体质为主，柳海平等[7]将50名患者进行体质学探究，最后发现痰湿质占48.4%，平和质占18.7%，阳虚质占10.9%，湿热质占9.4%。

1.2 对证型的认识

张小磊[8]通过对82例酒精致股骨头坏死患者进行回顾性研究，结果将证型归为痰瘀型、肝肾虚损型、经脉阻滞型。王振涛[9]将402名病人进行分析,显示痰瘀型109名，血瘀型219名，肝肾不足型为74名，且以肝肾不足型病程最长。因此以补益肝肾、活血化瘀、补气导滞、行湿祛痰为治则指导治疗是基本法则。

2 现代医学发病机制

2.1 脂质代谢紊乱学说

存在于肝脏的脂肪酶(HL)可将脂肪分解，从而确保脂质在体内代谢正常进行。酒精在细胞内代谢的过程中，在乙醇脱氢酶的作用下产生中间产物乙醛，损伤肝细胞，导致HL合成减少，脂肪分解能力下降，引起血脂升高。血液中脂肪过多，血液流动缓慢，继而骨髓腔内微血管发生阻塞而血供不足，最后发生骨坏死。杨健等[10]选取164例酒精性股骨头坏死患者,发现实验组的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)均高于健康体检人员，血清高密度脂蛋白(HDL)水平低于对照组。齐振熙等[11]将实验组的大鼠给予白酒，而对照组灌胃生理盐水,结果发现实验组血清TC、TG、LDL显著高于对照组。张颖[12]等回顾性筛选2012年3月—2015年10月洛阳正骨医院收治的酒精性股骨头患者140名，与140名健康人作为对照进行logistic回归分析，比较总胆固醇、甘油三酯等血液生化指标，结果患者组指标均高于健康人。由此对于酗酒的人群,可以对其血生化情况进行检查,作为筛查酒精性股骨头坏死高风险人群的手段。

2.2 骨髓间充质干细胞学说

骨髓间充质干细胞(BMSCs)是存在于骨髓内一类干细胞，具有强大增殖及分化能力，可以转化为成骨细胞、脂肪细胞等[13]。SUH[14]发现酒精可以将动物和人的干细胞分化成脂肪细胞。过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是一种依靠配体活化的转录因子，它可以转化成脂肪细胞，共有三种分型：PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ，其中PPAR-γ存在脂肪细胞中并且可以进行表达。经过实验验证发现，BMSCs经酒精处理之后,PPAR mRNA基因的数量显著增高,从而使干细胞分化成为脂肪细胞[15]。

2.3 骨内压增高学说

过量饮酒可使存在于股骨头内的脂肪细胞体积增大，数量增多而逐渐压迫周围骨组织，使腔内压力变大，髓内的血窦、动脉血管受压，导致静脉回流受阻，代谢产物积累，进而骨细胞缺血、缺氧而凋亡[16]。

2.4 局部血管内凝血学说

长期饮酒可使血液黏稠度增加、红细胞变形能力下降等血液流变学改变，血液呈现出凝滞状态，股骨头内血流缓慢[17]，而中性脂肪又可损伤毛细血管内皮细胞，胶原暴露而激活机体凝血。

2.5 氧自由基代谢学说

研究表明[18]酒精在细胞内存在氧自由基(OFR)代谢异常的状况。氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是具有抵御OFR损伤与破坏的一种重要酶，是人体抵御ORF的首要防线。乙醇在代谢过程中产生毒性作用使OFR增多而SOD含量下降，使得过氧脂质增多，破坏血管内皮细胞从而激活凝血，发生酒精性骨坏死[19-21]。

2.6 骨质疏松学说

维生素D可以增强机体对钙的摄取、矿物质沉积的增加、新骨组织的生成、促进破骨细胞分化等[22]。大量饮酒可以导致维生素D代谢失调[23]，进而导致钙的缺乏，从而骨骼承重能力下降发生骨折，血管损伤和髓腔压力升高从而导致骨缺血性坏死。王亮等[24]将20例患有酒精性骨坏死的患者作为研究组1；将20例存在大量饮酒史但无骨坏死患者作为研究组2；对照组选择无饮酒史、无股骨头坏死的患者20例，结果显示研究组1的骨密度(BMD)、维生素D均低于研究组2，表明大量饮酒可以引起BMD减低和维生素D缺乏。SAROCKA A等[25]使用乙醇1.7 g/(kg·bw)给小鼠灌胃14 d，结果为实验组骨形成减少，骨体积、BMD均降低。申意伟等[26]通过动物实验，将乙醇灌胃作为观察组，生理盐水灌胃作为对照组，4个月后结果显示，乙醇灌胃的小鼠出现骨小梁数目、厚度变少，小梁间隔变大，证明酒精可使骨的密度降低。

2.7 内源性糖皮质激素(EGC)分泌增高

酒精可以增加体内促肾上腺皮质激素的释放，进而产生更多的肾上腺激素，而引起股骨头坏死。Blaine S K[27]研究发现酒精中毒和戒断会使下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPV)活性增加而提高血液中皮质醇水平。而激素又可通过其他途径导致股骨头坏死，两者在脂质代谢方面是不同的，发生机制存在一定关联。

3 治疗现况

3.1 单纯中医治疗

3.1.1 中药内服

宁兵等[28]以苓桂术甘汤联合四妙散为基础方做治疗组，治疗早中期痰湿型患者，根据症状表现不同，骨髓水肿甚者加丹参、土鳖虫，疼痛重者加当归、元胡，气虚重者加黄芪、淫羊藿，结果为关节疼痛、活动度、步履改善明显，治疗组有效率为93.33%，高于对照组的76.67%，并且有助于减缓坏死的进展，这说明健脾祛湿方剂针对脾弱而蕴湿生痰的病因病机可以改善临床表现。刘昱等[29]以活骨通络汤(仙灵脾、苍术、木香、桃仁、木瓜、丹参等)治疗早中期酒精性股骨头坏死，6个月后显示治疗组疗效优于仙灵骨葆组，并且能够改善骨密度、促进骨小梁生长等。毛碧峰等[30]使用苍白二陈汤(苍术、白芥子、仙灵脾、鹿衔草、肉苁蓉、露蜂房等)为治疗组治疗痰湿蕴结型ONFH,3个月后结果显示，与仙灵骨葆胶囊对照组比较，在髋关节功能、疼痛程度和生存质量方面有显著优势(P<0.05)。以上方剂都针对该病的主要病因瘀与痰湿。

3.1.2 中药灌注疗法

中药灌注疗法指在对股骨头坏死辨证论治的基础上，将注射针剂与传统中药相结合进行患髋局部经皮髋关节腔内注射治疗。导师张晓峰教授认为[6]，腔内灌注有利于药物直达病灶直接发挥作用，既保证了符合髋关节生理解剖特点，又能靶向明确，而进行定期注射可以使药物长时间发挥作用，符合股骨头坏死的病程特点。该法治疗更高效、直接，并且在临床上取得较好的效果[31-32]。在电镜观察下，实验组(中药髋关节腔内注射活骨注射液)在股骨头坏死修复中，较模型组(冠心宁注射液)与对照组(生理盐水灌胃)明显快且完整，实验组显示股骨头塌陷程度相对较轻，坏死骨修复时新生的纤维出现早等[33]。

3.1.3 推拿联合中药

朱蜀云等[34]运用自创的动静结合推拿法联合护骨胶囊(制首乌、骨碎补、淫羊藿、当归、巴戟天等)，及中药药袋外敷治疗24周后，疼痛、关节活动、行走及生活能力等方面均有较好的改善，Harris评分变化有统计学意义。

3.2 单纯西医治疗

3.2.1 保守治疗

首先，患肢避免负重；应用降脂药治疗酒精引起的脂肪代谢紊乱[35]；高压氧治疗是通过提升病人血液中的氧气含量，增强骨坏死区域的新陈代谢，从而修复坏死骨的一种方法。刘红梅等[36]使用高压氧辅助治疗70例患者，结果发现该法可显著减轻髋部疼痛,改善关节功能。

3.2.2 全髋关节置换术

王义生等[37]采用此法治疗晚期酒精性股骨头坏死，其中59例(95%)患者术后第1天即可行下肢功能锻炼，47例(75%)患者可以坐起并离开床进行站立。在髋关节手术后的第2天有37例(60%)患者可持拐活动，Harris评分由44分升至91分，股骨偏心距由31～49 mm增加到35～53 mm。

3.2.3 介入治疗

介入治疗是指借助现代医学设备，把存在溶解血栓等作用的中药提取物或西药注入股骨内，进而达到提高股骨头周围血循环的血流量，给骨组织提供营养的一种治疗方法。介入治疗大多可以改善症状、延缓病程进度、推迟人工髋关节再换年龄。刘建军等[38]对全部病例采用Seldinger技术，选用尿激酶、罂粟碱等药物介入治疗23例病患，结果显示18例患者髋部疼痛消失，X线及CT检查示股骨头内的细胞坏死区均有一定的骨质修复。

4 中西医结合治疗

熊智超等[39]以调身通痹汤(党参、黄芪、丹参、全当归、骨碎补、鸡血藤、川牛膝等)联合体外冲击波为实验组，阿托伐他丁与阿仑膦酸钠为对照组，治疗早中期酒精性股骨头坏死，24周后发现实验组能改善髋关节功能评分，延缓股骨头塌陷。魏伟等[40]将肾虚血瘀型患者,以活血益肾汤(川芎、当归、骨碎补、续断、独活等)为主方联合阿仑膦酸钠进行治疗，12个月后发现联合治疗能改善患者血脂和血液流变学，HDL水平高于单一西药治疗。孙海忠等[41]将作用于脾肾的内服中药复方(牛膝、白芍、淫羊藿、女贞子等)，结合自制药外敷，并予以冲击波治疗24周后发现，联合疗法可有效改善老年患者骨坏死症状，骨钙素明显高于单一体外冲击波的物理疗法，由此证明中西医联合用药能更好改善酒精性股骨头坏死症状。苗林等[42]选取中早期住院患者(120例)，运用自拟中药(党参、赤芍、生白术、桂枝、茯苓、姜半夏等)配合髓芯减压术、自体骨髓移植术进行联合治疗，6个月后结果显示治疗组Harris总分、疼痛程度、关节畸形、关节活动范围得分值高于单纯西医疗法组，由此可以证明中西医结合比单纯西医治疗手段更能改善症状，提高患者生活质量。

5 治疗ONFH的实验研究

股骨头坏死疾病凶险，晚期预后差，因此寻找新的药物来治疗或改善其症状十分必要。麝香酮[43]具有血管扩张和血管生成作用，可降低骨内压、减少股骨头血管的坏死，在该动物研究中，发现麝香酮能够在体外促进BMSCs成骨分化，并且补充麝香酮可逆转酒精对成骨的抑制作用。在体内研究中，通过组织学、放射学观察，麝香酮降低了酒精诱导的大鼠模型中ONFH的发生率。蛇床子素[44]可以剂量依赖性地逆转乙醇对血管内皮生长因子表达的抑制作用，并且对抗乙醇对BMSCs增殖和成骨分化的抑制并且实现促进骨形成、驱动血管形成和延缓脂肪形成来挽救乙醇诱导的股骨头坏死,因此蛇床子素可能成为一种潜在的治疗股骨头坏死的药物治疗方法。甜菜碱[45]对乙醇诱导的BMSCs成骨和矿化具有保护作用，因此是体内酒精诱导ONFH的一种潜在药物治疗方法。研究证明[46]新型Akt激活剂SC-79通过挽救Akt活化并且阻断乙醇对体内外成骨的抑制，可以作为预防酒精诱导的ONFH发展的潜在治疗方法。王国宾等[47]使用活络骨康丸灌胃兔模型为A组(实验组)，使用酒精处理兔模型后常规喂养为B组，结果显示A组三项指标(TC、LDL、TG)均低于B组，差异有统计学意义(P<0.001)，活络骨康丸可促进兔股骨头骨髓间充质干细胞成骨分化，抑制其成脂化，防止骨质破坏吸收，延缓病程，可用于其治疗早期骨坏死。以上动物实验表明中药单体及复方对酒精引起的骨坏死在小鼠模型上均有一定疗效，或是具有潜在治疗效果，可将其制作成中草药制剂，并推广至临床，提供新的治疗方法[48]。

6 结语

酒精可以独立或相互影响干细胞、维生素D、脂肪细胞等导致骨坏死的发生，然而其发病机制尚未完全阐明。目前研究仍存在不足，如研究样本少,质量参差不齐,缺乏治疗股骨头坏死的标准方案，今后应展开大规模、随机对照等临床研究，并加强实验研究，深层次挖掘和探究为本病提供理论基础与方向。

多例临床观察显示中医药治疗股骨头坏死可以改善早中晚期的疼痛和功能，从而减轻患者的身心痛苦和经济负担。中医药治疗的优势在于：①全身观念治疗；②亚临床期与股骨头塌陷前的个体化治疗，疗效肯定、价格合适，患者更易接受。多数中医师重视辨证论治,但目前辨证分型尚不统一,治疗大多以自拟方、经验方为主,，今后应进一步加强本病辨证规律的研究与探讨，以期将证型、机理、方药规范化，为ONFH的防治提供新思路、新方法。