妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症TSH值对新生儿甲功的影响

党晓平，胡小剑，贾 毅，贾 南，张东平，杨 粉，孟远翠，郑玲芳

(西安医学院第二附属医院新生儿科，陕西西安710038)

甲状腺激素是代谢、骨、神经系统发育等必不可少的一种激素，在胎儿期12周内均靠母亲胎盘提供[1]。若母亲存在甲减或亚临床甲减，未能及时治疗，会对胎儿脑部发育直接产生不良影响，导致出生后智力下降。妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症(Subclini calhypot hyroidism，SCH)对新生儿神经系统、生长发育的长期随访研究较多，但对新生儿生后甲功类型的影响报道寥寥无几，母亲孕期治疗达标与否对新生儿甲功的影响的短期随访研究也较少。本研究主要探讨上述两个问题。

1 对象与方法

1.1 一般资料

选取西安医学院第二附属医院2017年8月至2019年6月妊娠合并亚临床甲减孕妇167例，孕周≥37周，孕期药物治疗情况明确，平均年龄27±4.33岁，平均体重64.2±3.8 kg；选择同期满37周甲状腺功能正常的孕妇115为对照组，平均年龄27±3.5岁，平均体重64.1±4.3 kg，两组基础资料有可比性，排除甲减合并妊娠和妊娠期临床甲减的孕妇。对纳入的患儿在出生后第4天和第15天分别行甲功检查。

1.2 诊断标准

①对新生儿异常甲功类型的定义参照《实用新生儿学》(第4版)[2]：暂时性低甲状腺素血症、低T3综合征、低甲状腺素血症伴TSH延迟升高、孤立性高TSH血症、先天性甲减。

②促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)值正常参考值范围0.3～4.5 μIU/mL,游离甲状腺素(Free thyroxine,FT4)正常参考值范围52～127 ng/mL,游离三碘甲状腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)正常参考值范围0.69～2.15 ng/mL。

③妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断标准及TSH是否达标参照美国甲状腺学会妊娠和产后甲状腺疾病的管理指南[3]。

1.3 方法

①收集亚临床甲减母亲所生新生儿及同期无甲状腺功能异常的孕妇所生新生儿，出生后第4天及第15天所查的甲功结果，分别为研究组和对照组。

②标本的采集已通过西安医学院第二附属医院医学伦理委员会审查，批号为2017-003。

③根据新生儿不同的甲减类型诊断标准对新生儿的甲功结果进行分类。比较两组中不同的甲减类型所占比例的差异性。

④根据亚临床甲减母亲孕期用药情况，分为用药后TSH达标组(56例)、未达标组(72例)、未治疗组(39例)，对照组(115例)四组，分别对四组研究对象所生新生儿生后第4天和第15天甲功的短期随访，比较TSH值在同组内不同时间段和同一时间段组间比较的变化的差异性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 甲功异常的类型

亚临床甲减母亲所生新生儿，出生后最主要的异常甲功类型为高TSH血症(P<0.05，见表1)。

2.2 母亲孕期治疗情况对新生儿甲功的影响

同一时间段四组间TSH的变化差异有统计学意义(P<0.05)，其中达标组和未达标组差异有统计学意义(P<0.05)，未达标组和未治疗组差异无统计学意义(P>0.05)，达标组和对照组差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 新生儿日龄与甲功变化的关系

同组间不同时间段的比较中发现未治疗组同组间不同时间段差异有统计学意义(P<0.05)，达标组、未达标组和对照组同组间不同时间段差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1 新生儿出生后不同异常类型的甲功在两组中百分率的比较[ n(%)]

表2 母亲孕期治疗情况对新生儿TSH值的影响

3 讨论

妊娠对甲状腺及其功能具有深远可逆的作用，妊娠实际上是甲状腺过度刺激的状态，导致碘化物充足区域甲状腺大小增加约10%，碘缺乏区域增加20%～40%，从而使得孕妇甲状腺功能紊乱的患病率相对较高[4]。其中临床甲减的发生率为0.77%，而亚临床甲减的发生率为5.32%，占所有甲减患者的90%以上[5]。亚临床甲状腺功能减退症或甲状腺自身免疫的孕妇胎盘早剥、早产、流产、妊娠期高血压、胎儿窘迫、严重的子痫前期和新生儿窘迫以及糖尿病的可能性较高，对胎儿的不良结局的影响已达成共识[6]，周晓丽，等[7]的一项报道中指出，未经治疗或治疗未达标的的亚临床甲减的妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高。即便是轻微的甲功异常，也可能造成胎儿神经系统发育异常[8]。在孕20周之前胎儿脑发育所需要的甲状腺激素主要来源于母体。母亲合成大约50%的T4以维持母体甲状腺功能正常并将甲状腺激素转移到胎儿[9]，在动物实验中发现活动依赖性神经保护因子的表达在亚临床甲减母亲所生小白鼠脑两侧的表达中明显减少[10]，可知妊娠合并亚临床甲减临床干预亦逐渐得到重视。

母亲亚临床甲减对新生儿的甲状腺功能影响方面的研究聊聊可数，并且国内外研究报道有分歧，国外报道[11]妊娠期甲减或亚临床甲减治疗对新生儿生后TSH值影响无统计学意义。国内报道[12]妊娠亚临床甲减对新生儿甲功有影响，本研究亦发现妊娠期亚临床甲减对新生儿生后的甲状腺功能有影响，并且可发生各种形式的异常甲功，其中以高TSH血症居多。新生儿高促甲状腺素血症(高TSH血症)，是临床的甲功异常患儿常见的一种表现形式，新生儿机体本身是从生理性高促甲状腺激素逐渐回落的一个过程，出生后36 h开始下降，第4天降至成人及儿童水平。可能仅为暂时性甲状腺功能减退症，也可能发展为永久性甲状腺功能减退症，其临床症状存在隐匿性，很容易被家长及临床医生忽视，超过3个月的甲状腺功能减退症婴儿智力明显减退。考虑其发生率高的主要原因可能与甲状腺功能反应差，下丘脑-垂体轴成熟延迟有关因发展方向存在不稳定性，故应引起重视。TSH可作为反映新生儿甲功异常情况的一个特异性和敏感性较高的指标。本研究根据母亲孕期的治疗情况分为不同组，不同组间TSH的变化有差异性，可以推断母亲孕期亚临床甲减及孕期用药情况会对新生儿甲状腺激素水平产生影响，当然还需要大量样本去进一步证实。同组内不同时间段的比较中发现未治疗组差异有统计学意义，未达标组、达标组和对照组同组间不同时间段差异无统计学意义，提示亚临床甲减的孕妇需要按时治疗，在降低妊娠不良结局风险的同时可降低患儿生后甲功异常的发生率，与2019年中华医学会内分泌学会在妊娠和产后甲状腺诊断指南提出的一致[13]，指南中指出在对妊娠合并甲减的孕妇进行药物干预的指征应逐渐扩大化，不单局限于TSH超过不同孕期时间段的界限值，当TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限，伴有甲状腺过氧化物酶阳性的患者，也可考虑给与药物治疗，可见药物治疗对胎儿影响已逐渐得到共识。通过出生后4天和生后15天的对比，发现母亲孕期未治疗时，新生儿生后TSH在随着日龄的增加而升高，母亲正规治疗后新生儿出生后TSH值与正常组基本一致，与文献报道一致[14]，暂时性的甲状腺功能异常有可能发展为甲减或暂时性甲减，影响新生儿的智力发育。

因此，孕期亚临床甲减可导致新生儿发生各种类型的异常甲功，其中以高TSH血症居多，孕期亚临床甲减治疗不合格，新生儿出生后TSH值可能随着日龄的增加在升高，也可能发展为永久性甲状腺功能减退症，早期筛查孕妇甲功实有必要，异常情况早期干预并尽快达标，可降低母婴不良结局。