抗NF155抗体阳性的慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病研究进展

陆梦如 钊 岩 梁军利 李何鹏 梁津瑜 梅育嘉 陈 海

1）广西医科大学第二附属医院，广西 南宁 530027 2）济南市第三人民医院，山东 济南 250132 3）首都医科大学宣武医院，北京 100053

慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（chronicinflammatorydemyelinatilypolyradiculo⁃neuropathy，CIDP）是一种免疫介导的周围神经系统脱髓鞘疾病，可导致严重的残疾。与抗NF155 抗体阴性的CIDP 相比，抗NF155 阳性的CIDP 具有独特的特征，包括对静脉注射免疫球蛋白（IVIg）反应较差，活组织病理示腓肠神经雪旺细胞末梢环与轴索分离，无巨噬细胞浸润及炎症，三叉神经、面神经脱髓鞘发生率高等。抗NF155抗体相关CIDP占4%～18%［1］，与其他抗体亚型检测率相比，NF155的检出率明显呈现较高水平，且以IgG4型为主［2-4］，目前国内对NF155抗体相关CIDP的确诊依赖于抗体检测。抗体的检测为鉴别诊断提供了客观依据［5］。

1 NF155介导的CIDP发病机制

临床针对CIDP 的相关发病机制陈述较多，目前多认为该疾病是因免疫介导所引起的获得性运动感觉神经脱髓鞘性多发神经病，但是引起上述机制的具体过程仍无统一的标准，目前认可度较高的观点仍是围绕细胞免疫和体液免疫共同参与和介导，相关研究认为，CIDP 患者之所以出现神经兴奋性异常、神经传导变缓慢以及神经膜电位异常为主的临床症状，是因CIDP 患者正常郎飞结的跳跃式神经传导方式被干扰，推测原因是由于郎飞结和节旁区负责神经传导的蛋白被抗体异常结合而引起［6］。其中郎飞结的结构主要包括结区、近结旁区、结旁区和结间区，结区的Na+通道主要参与神经冲动的传导，其中结区的作用是维持郎飞结构的稳定和Na+通道的聚焦，主要依赖NF186、神经细胞黏附分子、神经胶质蛋白所共同形成复合物并在轴突上黏附［7］；近结旁区分布有K+通道、接触蛋白2（CNTN2）和接触蛋白相关蛋白2（Caspr2），其作用是参与神经发育，包括神经突起延伸、轴突生长等。结旁区同样分布了大量的抗体，包括神经束蛋白155（NF155）、接触蛋白1（CNTN1）和接触蛋白相关蛋白1（Caspr1）。主要作用是将髓鞘胶质环固定在轴突，在末端环和轴突之间形成间隔状横向带，同时还起到阻隔效果，确保相邻结区的Na+通道和K+通道相互绝缘［8］；NF155 的缺失导致传导速度显著降低，伴结旁区Caspr1和近结旁区钾通道向结区迁移，因此，NF155对于隔离结区Na+通道和近结旁区钾通道是必不可少的。在基因工程小鼠实验中，NF155和CNTN1 的缺失导致横隔带连接的破坏，这在轴索膜和髓鞘末端环之间产生间隙，导致神经传导速度下降［9-11］。NF 在构建和维持结区稳定性中起至关重要作用，根据多肽结构的不同，分为NF186、NF180、NF155、NF166 几个亚型。这些多肽主要在神经组织中表达，包括6个免疫球蛋白样结构域，多达5个纤维连接蛋白Ⅲ型结构域，一个跨膜结构域和一个短胞浆结构域。成熟神经系统主要表达神经元亚型NF186和胶质亚型NF155，而未成熟神经元则表达NF180 和NF166。在朗飞结区及周围区域尚有其他很多结构，但作为特定疾病的生物标志物上需进一步验证。

NG 等［12］2012 年在CIDP 患者中检测出以IgG4亚型为主的抗NFl55抗体。2017年，国内学者报道1 例抗NF155 阳性的CIDP 患者，临床表现与国外报道一致。抗NF155 阳性的CIDP 平均发病年龄27 岁，男女比率2.1∶1，引起这种差异的具体原因尚不明确，HIDENORI等［13］对22 例抗NF155 IgG4 阳性患者的HLA-I1 等位基因表达情况进行分析，与HLA-DRB1*15：02-DQB1*06：01 携带者相比，HLA-DRB1*15：01-DQB1*06：02 携带者女性居多，典型CIDP发生率较高，这种基因表型差异能解释抗NF155 阳性CIDP 患者性别的差异。而MARTINEZ-MARTINEZ 等［14-15］在研究中对13例抗NF155阳性和35例抗NF155阴性CIDP 患者进行DRB1 HLA 等位基因频率分析，结果显示抗NF155 阳性CIDP 患者中10 例存在DRB1*15 等位基因（DRB1*15：01 和DRB1*15：02），而35 例抗NF155 阴性CIDP 患者中只有5 例（77% vs 14%，OR=20，95% CI 4.035～99.13），且抗NF155 阳性CIDP 患者中DRB1*15 等位基因出现比例明显高于正常人群（77% vs 17%，OR=16.9，95%CI 4.434～57.30）。7例抗NF155阳性CIDP患者（53%）和5例抗NF155阴性CIDP患者具有DRB1*15：01等位基因（OR=7，P=0.009），而3例抗NF155阳性CIDP 患者和抗NF155 阴性CIDP 患者均无DRB1*15：02等位基因（OR=23.6，P=0.016）。

2 NF155介导的CIDP临床特点

CIDP的临床特点分为经典型和变异性［16-17］，前者表现为慢性进展性四肢近端或远端迟缓性瘫痪，伴或不伴感觉障碍。后者的临床特征呈现多样，包括纯运动型、纯感觉型、DADS、以及MADSAM 或Lewis-Sumner 综合征；病变累及单侧臂丛或其分支的较为罕见的局灶型；其中抗NF155阳性的CIDP患者的临床特点主要表现为更早的发病年龄、男性比例显著高于女性，震颤和感觉性共济失调，下肢远端无力，对IVIG治疗反应差［18-19］。

除远端肢体运动感觉障碍外，抗NF155抗体阳性CIDP 患者常合并有特征性意向性震颤，且震颤发生率明显高于抗体阴性患者。因此推测抗NF155抗体阳性的CIDP的震颤可能由于抗体攻击中枢神经系统所致，但具体机制尚需进一步研究。法国2017年的一项多中心研究发现，抗NF155 抗体阳性的CIDP 患者大部分有感觉性共济失调，这部分患者神经系统检查肌力正常，但有行走不稳体征，提示存在深感觉障碍相关的感觉性共济失调。而抗NF155 抗体参与感觉性共济失调的机制尚不明确，推测为深感觉通路异常而导致的病变。有研究显示［20-21］，部分抗NF155抗体阳性的患者中有面部感觉障碍，影像学检查发现三叉神经增粗，提示抗NF155抗体介导的神经末梢损害发生在三叉神经分支。此外，有小脑共济失调、构音障碍和眼球震颤等临床表现［22］。

3 NF155介导的CIDP辅助检查与治疗进展

3.1 辅助检查

3.1.1 电生理检查：普通型CIDP的运动神经传导速度（MCV）降低，在非嵌压部位出现传导阻滞或波形离散［23-24］。其中NF155 介导的CIDP 患者神经电生理表现为运动、感觉均受累，感觉重于运动，上肢的感觉传导异常重于下肢，下肢的运动传导损害明显重于上肢。正中神经、尺神经受累较腓肠神经更为常见和严重。孙翀等［25］对10例NF155的电生理分析证实，潜伏期平均延长155%、123%、92%、180%；运动传导波幅分别下降66%、45%、93%、86%；传导速度平均下降42%、53%、38%、51%；F波潜伏期延长94.4%、72.06%、149.80%、113.52%，且10例患者仅有7例上肢引出F波，下肢仅有2例能引出F波。F波潜伏期显著延长和末端潜伏期延长提示脊神经根、神经末梢首先受累。与NF155阴性CIDP相比，NF155阳性CIDP瞬目反射异常率明显增高，日本的一项研究表明［26］，91.7%（11/12）的R1 和83.3%（10/12）的R2 潜伏期缺失或延长。另一项研究表明，尽管NF155 阳性CIDP 临床视觉障碍不常见，但有76.9%（10/13）视觉诱发电位（VEP）异常，高于CIDP患者中VEP异常发生率（47%～50%），表明脑神经亚临床脱髓鞘是NF155阳性CIDP的特征之一。

3.1.2 脑脊液检查：脑脊液蛋白-细胞分离现象是CIDP 的一个特征性变化，蛋白质水平通常在0.95～3.67 g/L，中位数为2 g/L，且远高于抗NF155 阴性CIDP。研究［27］表明，NF155 阳性CIDP组脑脊液蛋白水平显著高于NF155阴性CIDP 组［（317.0±141.1）mg/dL vs（103.8±75.8）mg/dL］，且NF155阳性CIDP组细胞计数显著高于NF155阴性CIDP和其他非炎症性神经系统疾病（NIND）组，分别为（4.0±3.1）个/μL、（2.1±2.3）个/μL、（1.8±1.9）个/μL，提示累及神经根和（或）炎症反应造成血-脑脊液屏障通透性增加。另一项队列研究［28］表明，通过多源荧光分析检测CSF细胞因子、趋化因子和生长因子，并将其与NF155阴性CIDP和NIND进行比较，与NIND 组相比，NF155 阳性CIDP 组白介素8（IL-8）、IL-13、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子CCL11、CCL2 和IFN-γ水平显著升高，而IL-1β、IL-1ra 和GCSF 水平显著降低；与NF155 阴性CIDP 组相比，NF155 阳性CIDP 组IL-8和IL-13水平显著升高，而IL-1β、IL-1ra和IL-6 水平显著降低。重要的是，IL-8、IL-13、CCL11、CXCL10、CCL3、CCL4 和TNF-α水平与CSF 蛋白水平显著升高呈正相关，IL-13、CCL11和IL-17水平与CSF细胞数量增加呈正相关。相反，NF155 阴性CIDP 组IFN-γ显著增加，并显示IFN-γ、CXCL10 和IL-8 水平与CSF蛋白水平呈正相关。

3.1.3 神经影像学检查：神经超声显示CIDP患者的神经根普遍轻微增粗，且神经根的增粗程度与病程及疾病的严重程度呈正相关性［29-30］。而NF155介导的CIDP患者的影像学检查结果显示其增粗程度更为明显，有学者在利用MRI进行检查NF155 阳性的CIDP 患者时，T2序列见颈神经根/神经丛和腰骶神经根/神经丛均表现出明显的对称性粗大。与抗NF155 抗体阴性患者对比，双侧C5-8根中最大根直径的测量值有显著差别［（7.7±1.3）mm 与（4.9±2.0）mm，P=0.002 0］。与抗NF155 抗体阴性患者相比，抗NF155 抗体阳性患者中直径>6.0 mm的最大神经根出现频率更高（100% vs 25%，P=0.000 9）。在抗NF155 抗体阳性的CIDP 患者中，根直径显示出与病程呈正相关的趋势（r=0.739，P=0.0578）。甚至近端脑神经，如动眼神经和三叉神经也显示肥大。MRI 增强提示神经根强化，推测原因是由于NF155抗体阳性导致神经根处的血-神经屏障通透性增加以及抗体在脑脊液中水平升高存在相关性［31］。

3.1.4 腓肠神经活体组织检查：神经活检能够有效与血管炎性周围神经病、遗传性周围神经病和获得性淀粉样神经病进行鉴别。洋葱球形成、反复脱髓鞘和再髓鞘化、炎细胞浸润、大量黏多糖沉积是普通型CIDP主要病理特征［32］。电子显微镜研究显示，在NF155 阳性CIDP 患者腓肠神经活体组织检查仅表现为神经周围和神经内膜水肿，可见明显的结旁区结构破坏，未观察到巨噬细胞诱导的脱髓鞘，并无典型的炎性细胞浸润及洋葱球样表现［33-34］。

3.1.5 其他检测：包括血尿免疫固定电泳和游离轻链，可以帮助鉴别M 蛋白相关周围神经病。FUKAMI 等［35］为进一步探讨血清神经丝轻链（NfL）是否可作为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者，尤其是抗NF155抗体患者轴突损伤的生物标志物，对13 例抗NF155 抗体阳性患者和14名年龄和性别匹配的健康人进行对比研究，结果显示CIDP 患者血清NfL 水平明显高于健康人（中位数29.63 pg/mL vs 7.71 pg/mL，P<0.001），并与改良Rankin 量表评分（r=0.584，P<0.001）和脑脊液蛋白水平（r=0.432，P=0.001）相关。抗NF155 抗体阳性患者NfL 水平高于抗体阴性患者（P=0.005）。血清NfL 水平与胫神经复合肌肉动作电位振幅呈负相关（r=—0.404，P=0.004），与病理学活动性轴索变性程度呈正相关（r=0.485，P=0.001），其中抗体阳性组治疗后NfL 水平及抗体滴度均下降。血清NfL 水平与轴索变性病理指标相关，可作为反映CIDP 活动性轴索损伤的生物标志物。由此可见，随着临床诊疗手段的不断进步，其临床诊断准确率也能够获得明显的提高。

3.2 治疗进展目前普通的CIDP 常用治疗方法包括糖皮质激素、静注免疫球蛋白（IVIg）、血浆置换（PE）以及免疫调节［36-37］。国内外相关研究证实，血浆置换疗法的有效率高于IVIg，而糖皮质激素治疗有效率次之；IVIg治疗的耐受性相对于糖皮质激素较好。然而NF155 为神经束蛋白，且主要表现为NF155 IgG4抗体，该亚型抗体不能激活补体，对Fc受体亲和力低，IVIg 的主要作用机制是抑制补体途径。有研究证实IVIG 治疗的有效率仅20%［38］，远低于阴性组报道的54%～63%［36］；西班牙的一个队列研究得出相似的结果，其中4例患者对IVIG治疗均无反应［39］。既往研究显示激素治疗、血浆置换治疗、利妥昔单抗治疗的平均有效率分别为51%、75%、85%［40-41］。一项最新队列研究［42］表明，对IVIg和激素的有效率分别为13.1%（5/38）和27.8%（10/36），血浆置换的有效率为38.9%（7/18）；相反，77.3%（17/23）的患者对利妥昔单抗有良好的反应，56.5%（13/23）的患者在利妥昔单抗治疗后mRS改善≥2分。ATSUSHI等［43］回顾性研究3例抗NFl55抗体阳性CIDP患者的纵向临床病程并进行治疗后随访，患者的发病年龄分别是16、26、34 岁，从起病开始分别随访58、31、38个月。3例患者均进行了IVIg、糖皮质激素、血浆置换、免疫抑制剂综合治疗，研究表明抗NF155 抗体水平下降与临床和电生理改善平行，甚至先于临床变化。国内学者JIAO 等［44］对NF155 抗体阳性的CIDP 患者首先给予4 周的低剂量利妥昔单抗（100 mg/次，1次/周），再按照100 mg/月，连续2个月的治疗方案，并在利妥昔单抗治疗前和治疗后1、3、6 个月对患者进行临床功能评分、Fahn-Tolosa-Marin 震颤评分（FTMTRS）和外周血流式细胞术检测，结果随访1、3、6 个月所有患者的MRC、INCAT、Hughes、mRS、ODSS、FTMTRS等临床功能评分均较基线值有明显改善，且治疗后1、3、6个月淋巴细胞CD19+CD27+、CD19+CD38+和CD138的比例均下降。因此，低剂量利妥昔单抗治疗有效。其治疗作用是在治疗周期中清除患者B细胞并随后重建B细胞亚群，包括增加调节性B 细胞、抑制记忆性B 细胞和减少浆细胞。由于抗NFl55抗体阳性CIDP患者的治疗效果及预后与病程有关，病程长者对免疫治疗反应较差，建议早期使用皮质类固醇激素和免疫抑制剂联合治疗。监测抗NF155抗体滴度和NfL水平可以评估轴索损伤程度及对治疗的反应。未来应开展国际多中心前瞻性研究，探讨这一亚组患者并制定适当的治疗方案。

随着临床诊疗手段的不断进步和发展，使得抗NFF155 阳性的CIDP 在临床上鉴别诊断和对症治疗的效果获得提高，为患者的治疗和预后提供了保障和促进作用。建议符合CIDP 电生理诊断标准且CSF 蛋白水平高（即＞100 mg/dL）的患者常规进行抗NF155 抗体检测。神经根和脑神经肥大以及VEP 和瞬目反射试验异常也提示NF155阳性CIDP。相信随着研究的不断深入，尤其是各类辅助手段的出现，必将能够为抗NFF155 阳性CIDP 患者的个性化治疗方案提供更为准确的参考和评估。