单味中药降尿酸作用机制概述※

●魏志林 张 杰 李华南 吴剑锋 刘永乾 顾 兵

高尿酸血症（hypemricemia，HUA）是体内嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少引起的以细胞外液尿酸盐异常、血清尿酸升高为特征的临床疾病[1]，嘌呤代谢异常引起的高尿酸血症与脂质代谢异常也密切相关[2]，在关节或组织发生急性炎症，则形成痛风。痛风（gouty arthritis，GA）是一种对尿酸单钠（Monosodium urate，MSU）晶体形成的反应而引起的炎症性关节炎[3]，其主要的产生机制是嘌呤代谢障碍和尿酸排泄减少，临床表现为关节红、肿、热、痛等症状及痛风石的形成，严重者则导致关节畸形、肾衰竭等后果。痛风和高尿酸血症的发病率随着时代的发展年年攀升，可能归因于多种因素，包括饮食、生活方式及药物使用的增加等等，据数据显示，2017 年全球痛风患者估计为744 万例（发病率0.097%）[4-5]。目前由于西药治疗的不良反应较明显，不能长期服用，而中药可以避免西药的一些缺点，所以中药逐渐成为研究者及临床医师研究的热点。本文主要摘述经实验证明具有降尿酸及明确作用机制的单味中药，并根据第十版《中药学》的功效进行分类，为临床提供更多更可靠的中药药物选择。

1 抑制黄嘌呤氧化酶等尿酸合成酶活性的单味中药

黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）是一种多功能的钼黄素蛋白，诱导次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸[6]。在尿酸合成途径中，黄嘌呤氧化酶和腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）是影响尿酸生成的关键酶[7]，抑制尿酸生成是治疗痛风和高尿酸血症的重要途径。

1.1 清热药（如：栀子、马齿苋、生地黄、牡丹皮）朱继孝等[8]发现栀子提取物中的栀子苷和西红花苷-I可以抑制细胞XOD 的活性，进而降低血尿酸的浓度。马齿苋的甲醇提取物通过抑制肝脏XOD 和黄嘌呤脱氢酶（Xanthine dehydrogenase，XDH）的活性来降低尿酸的作用[9]。生地黄提取物（梓醇含量≥94.8%）能降低血尿酸水平，主要是抑制XOD 及ADA 的活性[10]。牡丹皮的甲醇提取物对XOD具有较强的抑制作用[11]。

1.2 利水渗湿药或解表药（如：泽泻、紫苏）汪锦飘等[12]采用泽泻乙醇提取物对氧嗪酸钾造模的大鼠进行实验，发现其能抑制肝脏XOD 的活性进而降低血尿酸。紫苏提取物中的芹菜素、4′，5，7-三甲氧基黄酮和木犀草素能通过抑制XOD 的活性，从而降低血尿酸的浓度[13]。

1.3 活血药（如：川芎、丹参）川芎的甲醇提取物对XOD 具有较强的抑制作用[11]。Kim J K 等[14]经动物造模实验研究发现丹参提取物能够抑制XOD 的活性来降低血尿酸水平。

1.4 温里药（如：吴茱萸、茴香）如呼梅等[15]提取吴茱萸中的吴茱萸碱对已造模好的高尿酸血症鹌鹑进行实验，研究发现高剂量的吴茱萸碱可以抑制XOD和鸟嘌呤脱氨酶（guanine deaminase，GD）的活性，进而影响血尿酸水平。茴香中的有效成分黄酮苷类如槲皮苷、槲皮素-4′-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-6-Oβ-D-芦丁糖苷能抑制XOD 的活性，进而降低血尿酸[16]。

1.5 补虚药（如：龙眼）龙眼的乙酰乙酯提取物中的有效成分原花青素A2和乙酰基香叶素A对XOD的活性具有明显的抑制作用[17]，进而降低尿酸的水平，可以作为降尿酸药物的最新研究。

2 影响肾脏尿酸转运蛋白表达的单味中药

人体内大部分的尿酸盐是从肾脏代谢排出，多种尿酸转运蛋白参与肾脏中近曲小管尿酸转运的过程，所以促尿酸排泄的药物把影响尿酸重吸收和分泌的尿酸转运蛋白作为主要的作用靶点。尿酸转运蛋白主要分两类：一类是促进尿酸盐重吸收，如尿酸盐阴离子转运体1（Urate anion transporter 1，URAT1）、有机阴离子转运体4（Organic anion transporter 4，OAT4）及葡萄糖转运体9（Glucose transporter 9，GLUT9）；另一类是促进尿酸排泄转运体，如有机阴离子转运蛋白1（organic anion transporter 1，OAT1）、有机阴离子转运蛋白3（organic anion transporter 3，OAT3）、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G2，ABCG2）等。通常URAT1和OAT1、OAT3 一起，似乎是调节肾脏尿酸盐处理的主要转运蛋白[18]。了解这些转运蛋白，对中药作用机制的研究也更具有价值。

2.1 清热药或止咳平喘药（如：秦皮、桑白皮）Zhou Y 等[19]通过动物造模实验，建立次黄嘌呤与草酸钾结合的高尿酸血症大鼠模型，使用化学仪器分析研究发现秦皮通过下调尿酸重吸收的URAT1和GLUT9的蛋白质和mRNA 水平，提高血肌酐（Serum creatinine，SCr）和尿素氮（（Blood Urea Nitrogen，BUN）水平，降低尿肌酐（Urine Creatinine，UCr）、血尿酸（Serum uric acid，SUA）和尿酸水平，从而缓解高尿酸血症及改善肾脏病变。桑白皮总黄酮提取物中的桑辛素及尿酸相关基因具有降低血尿酸水平和保护肾脏的作用，机制是通过降低白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、血清肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-a，TNF-ɑ）、URAT1mRNA的表达，升高OAT1 mRNA的表达[20]。

2.2 补虚药（如：山药、杜仲）Zhu L 等[21]从山药中提取生物活性成分皂苷对由腺嘌呤和乙胺丁醇联合给药建立的慢性高尿酸血症小鼠模型进行实验，发现其不仅通过降低肾脏中URAT1 mRNA、URAT1 和GLUT9 蛋白的表达，并且升高OAT1 和OAT3 的蛋白表达，从而降低血尿酸。杜仲皮中的乙醇提取物能通过提高肾脏中OAT1 和OAT3 的mRNA 表达，降低了URAT1 和GLUD9 的mRNA 水平，进而降低尿酸的水平和改善HUA的症状[22]。

3 具有双重降尿酸作用的单味中药

有些中药不仅能抑制尿酸的生成，还可以促进尿酸的排泄，进而具有双重降尿酸的作用，其机制是既能抑制XOD 等合成酶的活性，又能影响尿酸转运蛋白的表达。

3.1 清热药或利水渗湿药（如：土茯苓、茯苓、虎杖）丁瑞等[23]经过实验研究表明土茯苓（主要化学成分为黄酮类、黄酮苷类等）可以降低血尿酸的水平，对肾脏的损伤也有一定的保护作用，作用机制主要为抑制肝脏中XOD 的活性，并下调URAT1 及GLUT9 mRNA的表达，降低白细胞介素1B（Interleukin-1B，IL-1B）与TNF-a的表达。茯苓水提取物不仅对XOD的活性具有抑制作用，还能通过下调肾脏组织中的尿酸转运体1 的表达，同时上调有机阴离子转运体1 和有机阳离子转运体2 的表达，进而降低尿酸[24]。虎杖中的活性成分维氏罗杰氏菌能够降低促炎性细胞因子白细胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 和TNF-α 的水平，降低肝脏中XOD的活性，降低肾脏中URAT1和GLUT9 的蛋白表达和升高OAT1 的蛋白表达[25]，进而保护肾功能。

3.2 活血药或补虚药（如：水蛭、绞股蓝）刘喜华等[26]采用水蛭中的水蛭素分别对次黄嘌呤诱导的痛风模型小鼠及氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠进行实验，发现其能抑制XOD 的活性及降低GLUT9 的表达，从而降低小鼠的血尿酸水平。绞股蓝中提取的绞股蓝总皂甙能够抑制XOD、ADA及XDH的活性，并降低URAT1 和GLUT9 表达，升高OAT1 在肾脏中的表达，从而降低血尿酸和促进尿酸的排泄[27]。

4 小结与展望

临床上高尿酸血症早期一般无症状，随着年龄增大及血尿酸水平的上升，暴露于高尿酸的持续时间延长，最终易进展为痛风。据统计，临床上有5%～15%的高尿酸血症可进展为痛风[28]。痛风在中医学上属于“痹证”“历节”“热痹”等范畴[29]，《格致余论》曰：“痛风者……寒凉外搏，热血得寒，汗浊凝滞，所以作痛，夜则痛甚，行于阳也。”说明外因在致病过程中的重要性。《类证治裁》曰：“掣者为寒，肿者为湿，汗者为风，三气入于经络，营卫不行，正邪交战，故痛不止。”其阐释了风、寒、湿三气对机体造成的影响。现代医家对痛风的病因病机进行了更深入的探讨并进行了详细补充，根据“急则治其标，缓则治其本”的治疗原则[30]，将痛风分为急性期和间歇期，急性期多以湿热为主，可伴痰瘀互结，间歇期主要为肝脾肾不足[31]。但痛风以急性期多见[32]，故其主要的治法为清热燥湿、泻火解毒，主要的治疗药物为清热利湿药及清热解毒药[33]。

本研究的单味中药也趋向于清热解毒、祛湿、利水渗湿和活血类药物，说明在临床上这类中药对GA及HUA治疗有较好的效果，契合其病机。研究发现，降尿酸中药多数含生物碱类、黄酮类、皂苷类等活性成分，其主要作用机制是通过抑制XOD 等尿酸合成相关酶的活性，进而减少尿酸的生成，且（或）影响肾脏中OAT1 和OAT3 的mRNA 表达等促进尿酸的排泄，降低URAT1和GLUD9的mRNA等的表达，进而减少尿酸的重吸收，此类中药值得进一步深入研究。中药相对于常用的西药来说，具有不良反应少的优势，甚至对肾脏具有保护的作用，但是目前对于中药在高尿酸血症及痛风疾病中的研究尚未成熟，对具有止咳化痰、补益肝肾、补益脾胃等作用的药物的研究相对较少，现有的研究不能完全验证中医治疗GA 及HUA的理论，针对这样的问题，可以结合生物信息学方法，专门对未开发或研究较少的中药进行实验研究。

总体而言，基于中药成分多、功效多的特点，中药可以为防治GA及HUA提供多方面、多角度的治疗方案，进一步实现有效防治GA及HUA的发生发展。