帕金森病轻度认知功能障碍

李 妍 朝 娃 路敬叶 石国美 杨 燕 陈晓鹏 薛寿儒

苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见的仅次于阿尔茨海默病的神经系统退行性病变，临床以运动症状为主，包括震颤（tremor）、肌强直（rigidity）、动作迟缓（bradykinesia）、姿势异常步态障碍（postural instability and gait difficulty，PIGD）的运动症状，同时伴一系列非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，包 括 认 知 功 能 障 碍（cognition impairment，CI）、嗅觉减退、便秘、睡眠异常、自主神经功能障碍等［1］，其中CI是最常见、最重要的非运动症状，按严重程度可分为轻度认知功能障碍（PD with mild cognitive impairment，PD-MCI）和痴呆（PD with dementia，PDD）。目前有研究人员也提出帕金森病轻度认知功能障碍前期（prePD-MCI）概念，临床及实验研究中罕有提及及应用此分类。

本文主要回顾PD-MCI 的相关问题，其可发生于PD 的任何阶段，目前多认为是PD 患者正常认知与进展为痴呆的过渡阶段。PD-MCI 可发生在疾病的早期阶段［2］，甚至早发于PD 的运动症状出现前，严重影响患者的生活质量，同时对患者的社会功能造成影响，增加照料者负担，养老院安置问题突出，给家庭和社会带来严重负担。

1 发病机制

虽然乙酰胆碱、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺功能障碍已被广泛提出参与PD 认知损害过程，但PD认知损害所参与确切的病理生理机制尚不完全清楚。尽管如此，目前越来越清楚的是，PD-MCI 可能是由潜在病理的组合来表征的。考虑到PD-MCI 是一个异质性的过渡阶段，认知域的损伤模式不同，BARKER 团队提出双重综合征假说［3］，在其队列研究中观察到两种不同的PD 认知参与模式：额纹状体/执行表型和后皮质/视觉空间认知表型［4］。一般PD-MCI 多见多认知域损害，当单一认知域被累及时，基本上是非遗忘亚型。

1.1 神经病理改变（1）路易小体相关病理：α 突触核蛋白主要沉积在蓝斑核（Locus Coeruleus，LC）中，蓝斑是大脑去甲肾上腺素能投射的主要来源［5］，参与认知功能和自主神经功能的调节，与基底神经节和大脑皮质有广泛的联系［6］。路易体是一种由突触核蛋白组成的细胞内包涵体，通常与PD及路易体痴呆有关，α 突触核蛋白的生理形态定位于突触前末端，在PD 认知下降的患者中，α 突触核蛋白聚集在突触，表明其在PD的早期认知介入阶段可能是重要的。（2）阿尔茨海默病相关病理：阿尔茨海默病病理是经典神经系统退行性疾病首位的阿尔茨海默病的发病机制，随着研究深入，PD 的病理机制逐渐清晰，其中重要的是发现该病理也参与PD 的发病过程，与路易小体病理起协同作用。多种PD认知下降患者的脑组织病理中也出现致病数量的β淀粉样蛋白沉积和含有tau蛋白的纤维缠结，说明具有双重病理机制，这些阿尔茨海默病病理可能与路易小体病理共同作用，使预后恶化［7］。（3）炎症病理：炎症与多种神经系统退行性疾病有关，与帕金森病也密不可分，并可能在本病的发病中发挥作用。研究发现PD的病理特征可能是由胃肠道感染（推测可能感染源之一为幽门螺杆菌）触发的，通过迷走神经传递到大脑［8］，这可能触发小胶质细胞激活，导致多巴胺能神经元损伤，引发PD 运动前症状［9］。上述研究表明，感染和炎症参与了PD 的中枢神经系统损伤早期阶段，同时也证实多巴胺能递质通路参与疾病发生。

1.2 神经递质化学改变特定神经递质水平的变化也可能在PD-MCI 中起重要作用。（1）胆碱能：在PD 患者中胆碱能失神经支配与执行功能表现相关。迈纳特（Meynet）基底核神经元丢失及脑皮质胆碱能缺损与帕金森病认知功能损害程度相关［10］，额颞区的胆碱乙酰酯酶活性下降也与帕金森病认知功能损害程度相关。在一项对218 例PD-MCI 患者的研究中，中脑、脑桥和小脑的胆碱能缺陷明显［11］，但在另一项纳入更多患者临床研究中，结论并不一致，胆碱能的缺陷并不明显［12］，说明胆碱能可能参与PD的认知损害，可能成为PD-MCI 的生物标记物之一。（2）多巴胺能：多巴胺和认知之间的关系还不太清楚。研究表明，多巴胺介导的基底神经节联合环路功能缺损导致相关的认知障碍，该回路主要维持背侧尾状核和背外侧前额叶皮层之间的功能连接［13］，受损后临床主要表现为处理速度慢、注意力和工作记忆、计划和无线索辅助回忆障碍［14］。最近的研究也显示多巴胺能去神经支配参与后皮层变薄［15］。（3）肾上腺素能：新的影像学技术，如神经黑色素敏感的磁共振成像(NM-RI)可以检测LC内去甲肾上腺素代谢的副产物——神经黑色素（NM），研究得出PDMCI 患者LC 的NM 信号强度明显低于PD 认知正常患者，提示蓝斑神经元的功能障碍可能导致PD患者的认知下降，提示蓝斑-去甲肾上腺素位点有望成为PD-MCI患者早期治疗的靶点。

1.3 基因除外PD 的一些病理生理机制，一些遗传因素也参与认知损害的过程。研究指出，葡糖脑苷脂酶基因GBA 和Tau 蛋白基因MAPT 突变可以促进PD-MCI向痴呆的更快转变［5］，GBA的底物代谢脂质葡萄糖神经酰胺在PD-MCI 中患者升高趋势，也证实该基因参与PD 认知下降过程。另有相关研究表明，颞顶叶网络中的ApoE E4 等位基因参与记忆编码［16］，ApoE4 等位基因与淀粉样斑块负荷增加有关，与记忆和语义性流畅性表现缺陷相关，这些损害有更高的风险转化为痴呆［17］。最近的一项研究表明，COMT 缬氨酸/缬氨酸纯合子的额颞顶区灰质体积减少，认知能力下降更为严重［18］。基因研究尚未达成一致性共识，仍需更多的科研证实。

2 认知高风险特征

PD-MCI 具有很大异质性，表现在临床表型、病程、累及认知域和认知功能进展上［19］。因此，明确PD 患者发生MCI 的高风险具有重大意义。由于目前尚不清楚哪种类型的MCI 发展为痴呆的风险更高，因此，确定能够识别MCI 生物标志物将是有用的，从而更好地研究疾病进展和在有效的时间窗内施加干预措施。

2.1 人口学及一般临床风险与帕金森病认知参与风险较高的相关临床因素包括确诊时年龄较大［20］、男性［21］、教育水平［22］、非运动症状（抑郁和焦虑）［23］、PIGD 运动亚型与认知能力下降和病死率相关［24］。睡眠问题是帕金森病常见的非运动症状，快速眼动睡眠行为障碍与更严重的认知功能受损和更广泛的神经退行性变有关［25］；发病基线前10 年的平均睡眠时间间期与更快的认知衰退呈正相关。PIGOTT等［26］研究表明早期认知能力下降的预测因素包括基线Hoehn-Yahr 分级量表评分增加，基线统一帕金森病评定量表（UPDRS）运动评分增加，痴呆评定量表(DRS-2)评分降低。

2.2 脑脊液生物标志物研究表明，在PD 患者发展为PD-MCI 之前及基线的脑脊液β 淀粉样蛋白水平较低，因此基线的该蛋白低水平可以预测PD患者的认知功能［27］。低β 淀粉样蛋白与总Tau 蛋白的比率与执行功能及记忆损害有关［28］，同时测得脑脊液Tau 蛋白略高［29］，但对PD-MCI 的研究显示，脑脊液Tau 蛋白与对照组水平相近或稍高，但差异无统计学意义，说明Tau 蛋白与帕金森病患者的认知能力之间无肯定的联系［30］。目前Tau 蛋白对PD-MCI 的预测及认知发展尚无定论，需大规模、高质量队列研究得出可靠结论。

2.3 影像学标志物（1）MRI：包括皮质的体积缩小及厚度减少。脑灰质MRI 显示PD-MCI 较PD 认知正常的患者表现出更广泛大脑皮质区域的萎缩模式［31］，海马体积缩小也是预测PD-MCI发展的主要因素［32］。然而随着多种功能MRI 的出现，越来越多的研究指出，灰质萎缩在检测PD的认知参与方面的敏感性较低。由于灰质萎缩是神经元死亡的体现，是PD 痴呆中较晚发生的事件，在MCI 病程中可能尚未清晰显现。因此，为了发现PD-MCI 的早期灰质改变，需要及早识别认知功能损害的早期阶段。（2）弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）：提供白质完整性信息的MRI扩散加权成像技术对轴突损伤很敏感。平均扩散率(mean diffusivity，MD)和分数各向异性(fractional anisotropy，FA)的估计分别反映了分子的总体位移和分子扩散的限制模式。事实上，根据FA减低的测量结果，随着认知功能的进展恶化导致PD 患者的白质变化增加且显著［33］。灰质改变是PD晚发事件，部分患者未明显显示出灰质体积及皮层厚度变化时，已探测出现白质纤维束的改变，表明白质的损伤变化出现在灰质萎缩前，DTI 作为影像的新技术之一，较普通MRI更早、更敏感地识别PDMCI，提示DTI研究可能有助于认知能力下降的早期诊断。（3）功能磁共振（function MRI，fMRI）：在静息状态或执行任务时间接测量神经活动，用于研究大脑的区域活动以及两个或多个解剖部位之间的关联或依赖关系，称为功能连接。研究表明，在工作记忆或执行功能任务时，PD-MCI 患者比PD 认知正常的患者在前扣带皮层、尾状叶、内侧和背外侧前额叶皮层和左侧中央前回的回路连接更弱［34］。帕金森病患者的认知障碍表现为大脑特定区域的连通性下降，这些区域是默认模式网络的一部分。默认网络可以反映脑静息态的活动，参与多种神经退行性疾病的发生、发展，当大脑执行认知任务时活动减少，可能有助于诊断PD-MCI 亚型，这也可能补充患者遗传预测标志物的研究。（4）质子磁共振波谱MRS：质子磁共振波谱可以在体内对某些代谢产物进行量化，反映脑内不同元素的完整性，如乙酰天冬氨酸（NAA），反映神经元的完整性，胆碱化合物（Cho）反映细胞膜的结构完整性，肌酸（Cr）反映能量代谢水平［35］。一项研究表明，PD-MCI 患者枕叶NAA/Cr 比值较低，与较差的视空间和工作记忆功能有关［36］。相似的研究也得出PD-MCI患者的扣带皮层NAA/Cr和Cho/Cr分别较低的结论［35］。未来需要纳入更多的患者及覆盖更广的队列研究解释实验反映出来的影像改变是否可以确定PD-MCI 的亚型，甚至可以预测向帕金森病痴呆的转变。（5）PET及单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）：一些实验证实PD-MCI 患者多巴胺能损害在纹状体和岛叶，尤其与执行功能相关；一些研究未能发现多巴胺耗竭与认知障碍之间的联系。因此，利用成像技术评估多巴胺能系统可作为PD-MCI 执行功能的生物标记物，然而，这似乎并不足以作为痴呆或MCI的生物标志物。胆碱能在实验中也存在不一致结论，PET研究表明，评估胆碱能状态可能是有用的认知下降的生物标志物。区域脑血流(rCBF)和葡萄糖消耗［氟脱氧葡萄糖(FDG)］可分别通过SPECT 和PET 测量，皮质区部分脑区域rCBF 和FDG 摄取减少似乎是PD 认知损害的一个有用的生物标志物［37］。（6）最近研究发现的低水平胰岛素样生长因子（ILGF）与整体认知功能及执行功能相关。编码突触核蛋白的基因SNCA、高水平的神经丝蛋白轻链（NfL）、脑电图、脑磁图及事件相关电位（ERPs）也显示出与PD-MCI相关。

3 诊断标准

运动障碍协会（movement disorders society，MDS）特别工作组建立了PD-MCI 的标准定义，使临床实践和科研尽量达到同质化［38］。运动障碍协会PD标准旨在用于临床研究，但也可用于指导临床诊断。这些标准的基准是专家共识和文献回顾，旨在将诊断过程系统化，使其跨中心可重复，并适用于在PD诊断方面缺乏专业知识的临床医生。

3.1 PD-MCI 的纳入标准包括4 个关键特征：基于英国PD脑库标准的帕金森病诊断；在帕金森病的诊断背景下，患者、报告者或临床医生所观察到的认知能力逐渐下降；在正式的神经心理测试或整体认知能力量表上的认知缺陷；认知缺陷不足以显著干扰功能独立性，尽管在复杂的功能任务中可能存在轻微的障碍。

3.2Ⅰ级评估Ⅰ级评估基于PD的整体认知功能量表或有限的神经心理评估成套测验中至少两个测试的受损，包括通过使用PD整体认知评估工具进行认知评估的简略方法。另一种方法是使用简短的神经心理测验评估每个认知领域，或不评估所有认知领域。目前，已有多种全球认知评估工具用于帕金森病的认知评估，其中一些并不是专门开发用于PD的，尽管其经过验证研究（MMSE 或MoCA）［39］。MDS量表评审委员会最近评估12 种常用的Ⅰ级工具。在12 个量表中有3 个被推荐：The PD-CRS、蒙特利尔 认 知 评 估（the Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和Mattis 痴呆评定量表第二版（the Mattis Dementia Rating Scale Second Edition，MDRS-2）［40］。然而，在这3种工具中只有PD-CRS是PD专用工具，使用PD-CRS评估时界值为总分＜82分，在区分认知正常患者和PD-MCI 患者的认知状态方面具有较高的敏感性(79%)和特异性(80%)［41］。Ⅰ级测试被认为是一种实用但有局限性的PD-MCI 诊断方法，因这种方法不能对不同类型的PD-MCI 患者进行亚型分类。

3.3Ⅱ级评估Ⅱ级评估包括一系列全面的神经心理测试。该评估需包含帕金森病认知功能可能涉及5个感兴趣的认知域：注意、执行、语言、记忆和视觉空间功能。评估必须对每个认知领域使用至少两个测试。在Ⅱ级测试中，PD-MCI的诊断是在至少两个测试中发现损伤，这两个测试可以是相同认知领域的两个测试，或两个不同认知领域的一个测试；确定比正常范围低1～2 个标准差［42］；确定连续系列认知测试显著下降或从估计的发病前水平显著下降。根据每个认知领域使用两个测试和5 个认知领域的评估，可以将患者划分为不同的PD-MCI 亚型。亚分类对于研究和临床都具有重要意义，临床上可以根据受损认知域进行相关干预，研究中可以探索与这些亚型相关的不同神经生物学基质，从而明确发病机制，以及为转化为帕金森病痴呆提供更多视角。在单个认知领域出现两个测试受损，而在其他领域没有受损的证据，这代表PD-MCI 的单一领域受损模式。在两个或多个认知领域的至少一个测试中出现损伤的情况下，它代表了PD-MCI 的多领域模式，可以根据受损的领域进一步行更具体的子分类。如果后部视空间显著改变，而其他区域没有受损，则可将其细分为PD-MCI单域视空间亚型。

4 药物治疗

目前还没有药物治疗改善PD-MCI 的认知能力，尽管这是一个活跃的研究领域。最近一项关于卡巴拉汀贴剂的研究报告［43］在改善认知功能和减少与该病相关的整体损害方面的有效性［44］。另一项有关选择性去肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀的试验表明，PD 抑郁患者的整体认知能力得到改善［45］，而非痴呆PD患者的决策能力、注意力和计划能力也得到改善［46］，这支持去肾上腺素能通路在PD-MCI 中的潜在作用。帕金森病疾病修饰疗法的试验目前正在进行中，其最终目标是减缓疾病，靶点包括溶酶体途径［47］和靶向α 突触核蛋白的免疫治疗［48］，这些治疗是否会在减缓PD 或PD-MCI 的认知参与方面有特定的效果还需要更大的前瞻性随访队列研究进行验证。

5 非药物干预

因生活质量与较差的认知能力和较差的神经精神症状相关［49］，因此早期识别有PD-MCI 风险的PD患者相当关键，并辅以非药物干预措施，提高PD 患者的生活质量。体育锻炼对PD 患者认知功能的积极和显著影响发生在以下干预措施中：适用于PD患者的探戈［50］、认知训练(Wii Fit™)结合运动训练(伸展、加强和轴向移动训练)［51］和跑步机训练［52］。

PD-MCI 是具有明显临床异质性的认知障碍的实体，可出现在PD 运动症状之前、基线诊断时或病程进展过程中，随访研究显示出PD-MCI 部分进展为帕金森病痴呆，部分仍保持稳定未恶化的认知状态，以及少部分患者转化至认知功能正常的状态，早期识别显得尤为重要。规范化的诊断标准和有效的生物标记结合神经心理学测试对认知功能进行多模态评估。识别出认知损害早期阶段参与的因素，可以有效地对疾病分类、指导个体化干预措施，将更好地进行临床试验，探索目前研究中存在的潜在结果，最终开发出预防PD 认知下降及进展为痴呆的治疗方法。此外，帕金森病早期认知能力下降的有力证据强调了识别和准确追踪各认知域损伤的重要性，以指导患者和照护人员制定改善日常功能的能力。