高危型HPV检测是子宫颈癌初筛的最优选择——访中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

2020年12月30日JAMA Oncology 在线发表由中国工程院院士、北京协和医院妇产科郎景和教授和中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心乔友林教授主持，历时3年完成的“中国首次以人群为基础的多中心、大样本随机对照子宫颈癌筛查临床研究”报告，2021年1月10日中国医学科学院/北京协和医院在北京举行该研究成果发布会。研究表明，在城市和农村基层医疗卫生机构现有服务能力条件下，采用高危型人乳头瘤病毒（HPV）检测作为子宫颈癌初筛技术，具有较好的筛查效果与成本效益，是满足我国妇女子宫颈癌筛查巨大服务需求的最优选择，该前瞻性研究为我国最终消除子宫颈癌提供了充分的科学证据。

HPV检测是有效筛查手段

乔友林教授在接受采访时介绍说，子宫颈癌是全球常见的女性恶性肿瘤，尤其是在低收入和中等收入国家子宫颈癌的发病率和死亡率都较高。2018年5月，世界卫生组织（WHO）总干事在世界卫生大会上公布了全球消除宫颈癌的目标。2020年11月，WHO 发布了包括中国在内的194个国家共同承诺的《加速消除子宫颈癌全球战略》，该战略提出了到2030年的阶段性目标：90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种，70%的成年女性至少在35岁和45岁接受两次高准确度子宫颈癌筛查，90%确诊子宫颈癌前病变或浸润癌的女性接受规范治疗或管理，即“90-70-90”三重干预目标。《加速消除子宫颈癌全球战略》的发布标志着全球各国首次承诺共同努力消除一种癌症。

乔友林教授强调，我国作为人口大国也是子宫颈癌负担大国，在达成“90-70-90”目标过程中的作用至关重要。过去几十年来我国已开展了多项子宫颈癌防治系列研究，北京协和医院妇产科出色完成了原卫生部子宫颈癌防治“十年百项”项目；自1998年起中国医学科学院肿瘤医院团队在山西省襄垣县开展了一系列子宫颈癌筛查方法学研究；2005年，原卫生部和中国癌症基金会在山西省襄垣县和深圳市分别建立了子宫颈癌防治的农村和城市示范基地，积极探索了适合我国国情的子宫颈癌防治实践经验。中国大规模的子宫颈癌筛查始于2009年，在3年内为1000万适龄女性提供了免费子宫颈癌筛查服务。2012年，该国家项目扩大到每年为1000万女性提供筛查。当时的初筛方法采用的巴氏涂片和醋酸/碘染色肉眼观察法（VIA/VILI）。由于中国人口基数大，截至2015年该筛查项目完成实际公共卫生需求不足30%。

乔友林教授说，子宫颈癌病因明确，HPV 的持续感染是引起子宫颈癌的主要病因，已有的国内外研究证实HPV检测是筛查子宫颈癌的有效方法，国外开展的大型前瞻性临床试验证明，与细胞学检查相比，基于HPV检测技术的筛查更有效。中国人群中开展的横断面研究发现，HPV检测对宫颈上皮内瘤变2级及更严重病变（CIN2+）的检测灵敏度高，但由于HPV 感染在性活跃女性中很常见且大部分为一过性感染，其特异性略低于细胞学检查。印度的一项社区人群随机对照的研究比较了HPV检测、细胞学、VIA 三种初筛技术，结果发现尽管一次HPV检测显著减少了晚期子宫颈癌数量，但没有观察到对CIN2+病变检出率的显著差异。

乔友林教授介绍，现有已有多种检测筛查技术可用于子宫颈癌筛查。VIA/VILI 的优势是简单易行，成本低，农村筛查点有较好的基础。液基细胞学的优势是几乎保留取材器上的全部细胞，程序化制片，细胞核结构清晰，但其局限性是一种依赖于形态学的主观检测方法，漏诊率及假阳性率较高，基层单位缺乏足够的细胞学医生，液基细胞学方法不适用于卫生服务能力差的地区。快速HPV检测技术利用杂交捕获、化学发光原理，可检测14种高危HPV，约3小时就可快速得到结果，低成本、操作简单，适用于低资源地区。HPV 基因分型PCR检测技术可用于14种HPV 分型检测，但成本高、操作复杂，适用于卫生资源较好的城市地区人群筛查。

研究目的与设计

乔友林教授说，中国是子宫颈癌负担大国，要实现WHO 提出的消除宫颈癌的中期目标，中国子宫颈癌筛查服务体系面临着巨大压力，如何在我国及发展中国家建立并实施可行且可持续的筛查方案尚缺乏循证医学依据，若能从方法学上取得突破将极大地缓解这一难题。“中国首次以人群为基础的多中心、大样本随机对照子宫颈癌筛查临床研究”旨在评估在现有基层卫生保健机构的服务能力下，与目前广泛应用的初筛技术相比，在国家子宫颈癌筛查计划中引入HPV检测进行筛查的临床有效性、成本效益以及项目绩效评估。该研究的总目标是确定适合我国国情，适宜在不同经济水平地区使用的高效、符合成本效益、妇女可接受的最优筛查方案，制订可全国推广的筛查方案并为项目质量管理提供范本。在临床效果评价方面，探索在现有基层设施、技术人员等条件下，采用不同初筛技术的近期筛查效果，探讨符合实际情况的高效筛查方案；在卫生经济学评价方面，评价不同初筛技术和筛查方案的卫生经济学效果，探讨将子宫颈癌筛查及早诊方案纳入国家医疗保障体系筹资方案的可行性；在认知及绩效管理评价方面，评价不同人群对宫颈癌筛查的认知及态度，开展人群筛查及推行不同筛查方案的潜在障碍；在完善肿瘤登记方面，在本研究项目点开展农村地区肿瘤监测工作，完善肿瘤登记，为后期建立长效的评价体系奠定基础。

乔友林教授介绍，在国家公益性行业科研专项支持下，基于国家“两癌”筛查项目点，研究人员将全国按照地理位置分为7个大区，共选择了11个农村和9个城市筛查项目点，每个项目点约3000名年龄35～64岁的女性参与研究，共纳入60 732名女性，随机分组采用高危型HPV检测、细胞学或VIA/VILI（仅农村地区）筛查方法，进行首次基线筛查和24个月后随访筛查。全国41 家三甲医院及县区级妇幼保健机构参与该研究，所有筛查流程、临床检测及诊断均由当地医生完成，上级医院质控。在基线筛查中纳入女性被随机分配到细胞学组、HPV检测组或VIA/VILI 组（仅农村地区）进行初筛。HPV检测结果为阳性的女性被随机分为细胞学分流组、VIA/VILI 分流组（仅农村地区）或直接阴道镜检查组，初筛或分流检查中细胞学异常或VIA/VILI 阳性的女性进行阴道镜检查。在24个月后，入组女性进行细胞学、HPV检测、VIA/VILI（仅农村地区）联合随访筛查，任一检查结果阳性的女性进行阴道镜检查。根据经济水平和服务能力的不同，在农村地区采用基于杂交捕获原理的快速HPV检测方法，城市地区采用基于PCR 原理的HPV 分型检测，主要临床观察指标为CIN2+和CIN3+检出率，次要指标为阴道镜应转诊率。

临床筛查研究结果显示，HPV检测作为初筛方法，CIN2+和CIN3+检出率是细胞学或VIA/VILI 的2.0～2.7倍。在24个月随访时，农村地区基线HPV检测阴性妇女发生CIN2+和CIN3+的风险显著低于基线细胞学正常或VIA/VILI 组阴性女性。农村HPV阳性女性经细胞学分流，阴道镜应转诊率降至2.8%，且CIN2+的检出率显著高于细胞学组或VIA/VILI组。在城市女性中，HPV 基因分型阳性细胞学分流相比细胞学组显著降低了阴道镜转诊率。因此在我国基层医疗卫生机构现有服务能力条件下，以HPV检测为基础的子宫颈癌筛查是有效方法，优于传统细胞学和VIA/VILI 筛查技术。

卫生经济学评价结果

乔友林教授介绍，基于本项目筛查人群研究团队同时进行了卫生经济学评价，研究人员收集了卫生经济学和流行病学参数，将现场调查获得的人群筛查、诊断、治疗的相关临床资料和成本数据代入模型，模拟中国妇女在采用不同筛查方案干预后子宫颈癌的发生、发展并预测其筛查效果，包括累积发病率、累积发病风险、挽救的生命年和质量调整生命年（QALY）、收益和相应的成本费用等，同时进行了成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析等卫生经济学评价。

结果表明，在城市地区采用基于PCR 原理的HPV 分型检测，每3年或每5年一次，在降低的子宫颈癌发病率、增加的挽救生命年和QALY 以及所获得的收益均优于其他筛查策略；成本效果分析显示，HPV 分型检测每3年一次或每5年一次、液基细胞学检测每3年一次非常具有成本效果；HPV 分型检测每5年一次、液基细胞学检测每3年一次增量成本效果较好，在中国城市地区值得推荐。

研究发现，在农村地区一年一次的宫颈癌筛查可以减少90%以上的子宫颈癌发病和死亡。随着筛查频次的增加，筛查成本增加，筛查效果和效用也增加；筛查间隔相同时，基于杂交捕获原理的hrHPV检测的筛查效果和效用优于细胞学和VIA/VILI。在成本效用分析中，HPV检测每3年或5年一次是优势方案，在中国农村地区值得推荐。

针对将子宫颈癌筛查纳入中国的卫生服务体系，研究团队从不同维度提出了建议。一、从服务供给上，乡镇级的医疗机构更多发挥基层优势，重点参与组织动员、随访等任务，城市地区可视条件开展妇科检查、阴道分泌物检查及宫颈涂片取材等初步检查。县级/区级医疗机构是子宫颈癌筛查项目的主要实施者，主要承担妇科检查、阴道分泌物检查及宫颈涂片取材、细胞学检查、HPV检测、阴道镜检查、病理学检查等核心技术工作。省级妇幼保健机构作为子宫颈癌项目指导单位，通过组建妇幼健康服务联合体和对口支援等方式，促进优质妇幼健康服务资源下沉，以“在线”和“在位”两种方式帮助基层医疗机构提升筛查能力与质量。

二、从服务能力上，继续对各级妇幼保健机构承担子宫颈癌筛查任务的医务人员采取多形式的培训和继续医学教育，同时积极创造条件引进高素质专业人才，强化人才培养力度。HPV 作为子宫颈癌初筛方案更适合满足基层医疗机构现有的服务能力，城市地区建议继续有计划地优先补充与培养HPV检测人员，同时匹配HPV检测PCR 实验室等实验条件，有条件的地区可考虑增加细胞学检查人员。农村地区建议优先补充与培养HPV检测人员，其次是病理学检查人员。

三、从经费投入上，应统筹考虑国家经济社会发展状况与妇女健康需求逐步加大投入和保障力度，建立起较为完善的投入保障机制；通过不断改善基层医疗机构医务人员薪酬待遇，促进筛查人员的稳定；在现有基本公共卫生服务费用的基础上视不同地区经济水平适当增加筛查投入。

乔友林教授说，本研究有多个亮点：一、国内首次采用HPV检测技术在全国多中心开展大规模随机分组人群筛查研究，并与两种现有检测技术的筛查效果进行同期比较；二、研究的具体实施依靠“两癌” 筛查项目点的基层技术力量、基础设施等资源，具有极强的现实意义；三、在农村和城市筛查点分别建立卫生经济学评价模型并制定绩效管理评估体系。乔友林教授强调，将HPV 核酸检测技术引入临床是宫颈癌筛查和早诊史上的里程碑，实现了从细胞形态学向分子生物学的变革，改变了60多年的临床实践。研究人员提出的以HPV 为初筛的子宫颈癌筛查策略和方法具有非常明确的、详实的、有意义的结果和结论，研究结论与WHO 消除子宫颈癌目标不谋而合，研究经验已推向国际，在“一带一路”国家推广应用，成果不仅可以为中国的子宫颈癌筛查提供循证医学证据，对于全世界范围内尚未建立子宫颈癌筛查体系的其他中低收入国家来说也具有很好的借鉴价值。

乔友林教授说，我国开展的首次多中心大样本随机对照的子宫颈癌筛查研究，为正确选择客观、简便、高效的新技术，解决全国几亿适龄女性子宫颈癌筛查的难题迈出了关键一步。综合考虑HPV检测技术的临床筛查有效性，卫生经济学评价结果以及基层卫生保健机构现有的服务能力，为满足中国庞大人口的公共卫生需求，将城市以基于PCR 原理的HPV 分型检测，农村以基于杂交捕获原理的HPV检测纳入国家筛查计划是合理的。本研究所有的筛查工作都是由基层医疗卫生服务机构的医务工作人员完成，充分代表了我国目前基层医疗卫生服务机构的服务能力和临床诊断水平。

每年1月是宫颈癌关注月，2021年1月16日 “消除宫颈癌，健康中国在行动”科普巡讲启动会在北京举行，科普巡讲活动贯彻落实《“健康中国2030”规划纲要》，响应WHO 关于在全球消除宫颈癌的倡导，以人民健康为中心，落实预防为主，减少宫颈癌的发生，助力“健康中国2030”的实现。乔友林教授在启动会上介绍：消除宫颈癌最佳防控策略是接种疫苗和疾病筛查相结合。随着HPV疫苗的问世，对女性进行HPV疫苗接种的一级预防成了消除宫颈癌目标的关键措施。WHO 提出的消除宫颈癌战略，第一步就是要使90%的9～14岁的女孩接种HPV疫苗，但目前我国距离这个目标差距还较大。所以必须提高小年龄段女性的疫苗接种率，尽早接种，尽早保护。从2020年8月开始为准格尔旗近万名13～18岁女性接种后，鄂尔多斯市正式将HPV疫苗纳入了当地政府免疫规划，从2021年1月起持有市户籍的所有适龄女孩可以免费接种，希望未来这种模式可以在有条件的地区继续推广。

乔友林教授最后表示，“人人享有健康，一切为了健康”是世界健康发展的重要使命，在全球加速消除子宫颈癌的时代背景下，在制订子宫颈癌综合防治计划之际，该项目的完成提供了重要的科学证据。根据我国各地区经济发展水平及服务能力等因素，可将子宫颈癌的防控整合到综合公共卫生服务体系框架中。消除子宫颈癌目标的实现仍面临诸多挑战，但是在世界各国共同努力下，通过合力构建人类卫生健康共同体，终将实现没有子宫颈癌的美好愿景。