肺动脉高压的药物治疗进展

杨晓松

北京航空航天大学医院全科，北京 100191

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多种原因引起肺血管阻力恶性增高而导致肺血管重构，并逐渐发展为右心衰而导致死亡的一种威胁生命的疾病，可以是独立的疾病，或者是并发症或综合征。患者长期低氧可导致低氧性肺血管收缩，血管舒张因子和内皮细胞调节介质分泌紊乱，从而导致异常的肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，形成不可逆性的肺血管重构，血管阻力反复叠加，这种恶性循环将导致PAH 出现[1]。PAH 的最新诊断标准为：平均肺动脉压≥20 mmHg，肺毛细血管楔压≤15 mmHg，肺血管阻力≥3 WU，平均肺动脉压由≥25 mmHg 调整为≥20 mmHg[2]。PAH 分5型，其中Ⅱ、Ⅲ型PAH 最常见。Ⅰ型是血管内皮活性因子分泌异常引起的原发性PAH；Ⅱ型是心力衰竭、心脏瓣膜病引起的继发性PAH；Ⅲ型是由于慢性肺疾病如间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等引起的继发性PAH；Ⅳ型是慢性血栓栓塞继发性PAH；Ⅴ型是多因素引起的继发性PAH，如结节病、慢性溶血性贫血等。PAH 如不进行治疗，预后非常差，其1年生存率仅为69%，5年生存率仅为38%，随着血管调节药物的临床应用，已使PAH 生存期从20世纪80年代的2.8年提高到当代的7年以上[3]。但目前临床上的治疗药物仍然有限，而且治疗效果差、不良反应多，急需疗效更好、更安全的药物，新型靶向药物的出现为治疗PAH 带来了新的希望。

1 目前用于临床的治疗药物

1.1 钙离子通道阻滞剂（CCB）

CCB 可扩张血管，仅适用于对血管扩张反应试验阳性的PAH患者，可以改善生存率，但需大剂量使用CCB，常用药是长效硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平[4]。因大剂量使用CCB，可引起患者全身性血管扩张导致低血压，接受CCB治疗的患者应密切关注其对治疗的反应与血压的变化，并与其他药物联合使用。

1.2 前列环素类似物（PA）

前列环素具有舒张血管、抑制血小板凝集、改善内皮功能作用。依前列醇是合成PA，可与前列环素受体结合，引起肺动脉和全身动脉的血管舒张并抑制血小板聚集，可改善患者症状，降低死亡率，主要副作用包括头痛、腹泻、恶心、潮红、焦虑症和骨骼肌肉疼痛。曲前列环素和伊洛前列素适用于心功能Ⅱ～Ⅳ级的PAH患者，但其半衰期与作用时间短，需要频繁给药。持续静脉注射PA 会增加不良事件的发生风险，应用PA 治疗PAH 的安全性尚可，但仍存在一定的耐受风险[5]。对静脉注射途径不耐受的患者可选用吸入用PA 治疗，通过应用纳米材料微控释技术减少吸入用PA 的用药次数，提高疗效，减少不良反应[6]。赛乐西帕是一种前列环素受体激动剂，是口服治疗PAH患者的有效药物，其代谢产物ACT-333679 具有很高的活性，可高度选择前列环素受体，不良反应明显低于PA，适用于对PA 不耐受的患者，并可稳定过渡到口服赛乐西帕，耐受性良好[7-8]。

1.3 内皮素受体拮抗剂（ETRA）

内皮素（ET）是具有血管收缩和增生作用的内源性物质，可与两种不同的受体（ETA 和ETB）结合。ETA受体的激活引起持续的血管收缩和血管平滑肌细胞的增殖，而ETB 受体诱导内皮细胞产生一氧化氮（NO），抵消内皮素的有害作用，用于治疗PAH 的ETRA 常用药是波生坦、安立生坦和马西替坦。波生坦是口服双重ETRA，用于治疗Ⅰ型PAH，可用于儿童患者，但仅能改善血流动力学参数，严重影响肝功能，需每月监测肝功能，并有致畸作用，服药期间禁止妊娠，禁与环孢素或格列本脲合用[9]。安立生坦是一种口服高选择性ETA 受体拮抗剂，能够维持ETB 受体扩张血管功能，同时阻止ETA 受体的血管收缩和细胞增殖功能，对Ⅰ型PAH患者具有显著疗效，安立生坦的不良反应与波生坦相似，但不影响肝功能。马西替坦是一种双重ETRA，是波生坦的衍生物，增强了受体结合性和组织渗透性，用于改善Ⅱ或Ⅲ型PAH患者预后，延缓疾病进展，最新研究认为无论是在疗效还是医药费用上，马西替坦都优于波生坦[10]。

1.4 磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂

NO 途径在调节肺血管张力和重塑中非常重要，NO 通过L-精氨酸和NO 合酶的激活产生，PDE5i 刺激内源性NO 的产生，常用药是西地那非和他达拉非，大剂量使用时有效，可提高患者的生活质量[11]。sGC 刺激剂可直接激活sGC，增强sGC 对NO 的敏感性，并在内源性NO 缺乏时模拟NO 的作用，NO 缺乏时PDE5i 会失去作用，可用sGC 刺激剂替代PDE5i。利奥西呱是一种sGC 刺激剂，用于慢性血栓栓塞性PAH经皮肺动脉造影术后不能手术或持续性PAH患者的治疗，可提高患者活动耐量，改善症状、肺血流动力学和心功能[12-13]。PDE5i 对于内源性NO 生成不足的患者无效，改用利奥西呱治疗，其作用优于PDE5i[14]。

1.5 联合用药

临床实践表明，单一药物疗法通常不足以控制患者的症状，作用于多种途径的药物联合使用具有协同作用，并降低药物用量，减少不良反应。有研究表明，曲前列环素与ETRA、PDE5i 或sGC 刺激剂合用可大大降低心血管意外的发病风险[15]。在利奥西呱联合西地那非治疗PAH 的研究中，两药合用能快速纠正患者的临床症状及体征，有效降低平均肺动脉压，提高血氧饱和度[16]。PDEs 和sGC 刺激剂不可同时联合使用[17]。使用安立生坦和他达拉非的联合疗法优于单药治疗，波生坦联合他达拉非治疗肺动脉高压患者具有良好效果，能够改善活动耐力，增强心功能[18-19]。ETRA 和PDE5i 用于PAH 的起始联合治疗，心功能Ⅳ级的高风险PAH患者在两药联合治疗的基础上加用PA 进行三联治疗，能显著降低平均肺动脉压，改善症状及预后[20-21]。临床上常用的治疗PAH 的药物见表1。

表1 临床常用的治疗PAH 的药物

2 具有应用潜力的新型靶向药物

目前PAH 的药物治疗可改善患者的运动能力、生活质量，长期预后仍然很差，尚无一种有效的治疗方法，多种新型靶向药物已进入试验测试阶段。

2.1 血管活性肽（VIP）

机体分泌多种影响全身血管张力的内源性VIP，血管收缩剂和血管扩张剂之间的失衡被认为是引起PAH 的原因。右心房和右心室释放房性利钠肽（ANP）和B型利钠肽 （BNP），ANP 和BNP 通过激活利尿肽受体，使血管舒张，奈西利肽是重组BNP，主要用于治疗心力衰竭，临床试验中发现其能扩张肺血管，可用于治疗PAH[22]。松弛素具有血管舒张、利尿、抗炎的特性，PAH患者的血松弛素水平降低，人松弛素-2 的重组药物Serelaxin 在动物试验中显示具有改善急性缺氧时肺血流动力学参数而降低PAH 的作用，但尚未进入临床试验[23]。5-羟色胺（5-HT）可引起肺动脉血管收缩并诱导肺动脉平滑肌细胞增殖，5-HT1B 受体通过诱导肺ROS 系统产生PAH，并参与PAH 血管重构，可使用5-HT 受体拮抗剂特麦角脲治疗PAH，但尚无临床试验[24]。

2.2 氨基酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶（TK）可将酪氨酸残基磷酸化为某些蛋白质，从而引起多种细胞功能的激活或抑制。酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 抑制血小板源性生长因子受体PDGFR，是抑制肺血管细胞增殖的潜在靶点，具有舒张血管和抗增殖的作用，在PAH 的治疗中有良好的应用前景，代表药物是伊马替尼与尼洛替尼，尼洛替尼是新型口服TKI，药效是伊马替尼的20～50倍，目前正在进行临床试验[25]。并非所有的TKI对PAH 都具有治疗作用，TKI 家族对PAH 具有多种作用，有研究认为使用达沙替尼可出现罕见的并发症[26]。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Rho 激酶）也与内皮细胞功能障碍有关，引起血管收缩、重塑。法舒地尔是一种Rho 激酶抑制剂，临床试验发现其能改善PAH 合并冠心病患者的血流动力学，且无严重不良反应发生[27]。依米丁是一种从吐根中提取的生物碱，临床上用作催吐和抗疟药，动物试验显示其具有抑制Rho 激酶的作用，改善PAH 的同时减轻了肺部炎症，恢复右心室功能，是一种既古老又新颖的治疗PAH 的药物[28]。索拉非尼是多种激酶的抑制剂，包括TK 和Rho 激酶，临床试验表明索拉非尼对改善难治性PAH患者的症状和血流动力学有良好的效果，不良反应可耐受，索拉非尼可用于难治性PAH 的替代治疗[29]。

2.3 抗炎与免疫抑制剂

氧化应激和炎症在PAH 的发生发展中起关键作用，自身免疫性疾病与PAH 相关，血清炎症因子升高，炎症细胞在肺血管周围浸润，提示炎症与PAH 的病理生理有关。亲环素是环孢素A 的细胞内受体，介导环孢素A 发挥免疫抑制作用，具有多种生物学活性，动物试验表明细胞外亲环素A 通过增加内皮细胞向间充质的转化、细胞因子的释放等机制参与PAH 的形成，为研究亲环素A 作为PAH 的治疗方法奠定了基础[30]。高原地区COPD 易发生PAH，临床试验表明地塞米松治疗可降低PAH 合并COPD 患者的肺血管阻力，改善氧合功能[31]。海藻酸寡糖（AOS）是由海藻酸钠解聚而成，具有有益的药理活性，动物试验表明AOS 对肺动脉具有抗氧化和抗炎作用，有助于减轻PAH 和肺血管重构[32]。

2.4 褪黑素（MT）

MT 通过减少巨噬细胞的膜受体和内皮细胞中的趋化因子和粘附因子以及细胞钙浓度来抑制缺氧诱导的炎症小体的活化，减轻炎症反应，可用于治疗PAH，并且不良反应明显低于免疫抑制剂[33]。

2.5 基因治疗

基因调控位点BMPR2、ALK1 和内皮糖蛋白可调节许多生物学过程，包括细胞周期控制和生长，BMPR2 主要在肺内皮细胞上表达，家族性PAH 的患者中部分病例中发现了BMPR2 的有害突变，ALK1/BMPR2 杂合物的主要配体骨形态发生蛋白BMP9 缺失或抑制，通过调节BMP9，可治疗PAH[34]。瓦氏效应在PAH 的发展中起着重要作用，瓦氏效应通过激活HIF-1α 起作用，HIF-1α 是基因缺氧转录调节剂，缺氧时出现在PAH患者中，抗HIF-1α 的EZN-2968 可用于PAH患者的治疗[35]。miRNA 在各种疾病中起关键作用，已发现多种miRNA 在PAH 中的肺动脉平滑肌细胞或内皮细胞中失控，可通过调控miRNA 对PAH 进行治疗[36]。miR-361-3p 通过靶向SERT 抑制5-HT 诱导的hPASMCs 增殖，PAH患者血浆miR-361-3p 水平较低，研究提示miR-361-3p 是PAH 的潜在治疗靶点[37]。非编码SMILR 基因在PAH患者和体内外模型中均升高，动物试验表明SMILR 通过靶向miR-141 来激活Rho 激酶途径，删除SMILR 可抑制肺血管重构，减轻PAH，SMILR 有望成为PAH 治疗和药物开发的新靶点[38]。

3 总结与展望

从最初使用CCB 类药物到目前已经有30 多年，人们不断寻找最佳的治疗PAH 的药物与方案，虽然已使PAH 的生存期从最初的2.8年提高到当代的7年以上，但对于PAH 的病理机制尚未完全明了，未研发出可完全治愈PAH 的药物，其长期预后仍然不佳，是一种威胁生命的疾病。目前，临床上使用的CCB、PA、ETRA、PDE5i、sGC 刺激剂等仅可改善PAH患者的运动能力，提高其生活质量与生存率，无法从根本上逆转病情进展。这些药物均可用于Ⅰ型PAH 的治疗，Ⅳ型PAH 主要采用手术清除或压迫阻塞性血管治疗，不能接受外科治疗时使用sGC 刺激剂治疗，Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型PAH 在治疗原发病的同时，合用药物治疗。联合用药可提高疗效，减少药物不良反应，但仍需更多的临床证据支持。随着临床针对PAH 研究的不断深入，医药界不断寻找更有效、更安全的新型靶向药物，如：VIP、TKI、Rho 激酶抑制剂、抗炎免疫抑制剂、基因治疗药物等，但仍处于动物试验或临床试验阶段，尚未用于临床治疗。新型靶向药物的出现为治疗PAH 提供了新的途径，合理使用抗PAH 药物与开发新型靶向药物是目前医药领域的焦点之一。找到完全有效地治愈PAH 的方法，彻底攻克PAH 这一公认顽疾仍然任重而道远。