吸入安钠咖致急性肾损伤转为慢性肾脏病1 例及文献复习＊

金立民，郭娜，赵奕雯，赵晓兰，刘国平

（内蒙古自治区人民医院肾内科，内蒙古 呼和浩特 010010）

安钠咖为中枢兴奋药，其组分为无水咖啡因与苯甲酸钠，临床用于治疗中枢性呼吸衰竭、循环衰竭、神经衰弱和精神抑制等。CSB 可提高多巴胺受体敏感性，具有阻断腺苷受体、苯二氮 受体，增强内源性去甲肾上腺素能镇痛活性，舒张平滑肌、兴奋心肌、胃酸分泌增加、利尿等药理学作用。长期使用CSB 会造成成瘾性，产生一定程度的精神依赖和身体依赖，现归为第二类严格管制的精神类药品。安钠咖的流行性滥用在我国部分农村地区有多年历史，主要发生在辽宁、内蒙古、山西、甘肃、贵州、湖南等地。滥用CSB 可对心脏、脑等器官导致多方面影响，但对肾脏毒性鲜有报道。本文报道1 例因滥用CSB 导致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)并最终演进为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），通过文献复习，总结其临床特点，探讨其发病机制和长期危害。

1 临床资料

1.1 病史资料

患者李某某，男性，46 岁，职业：个体。因“双眼睑水肿及泡沫尿40 余天”于2019 年11 月21 日在内蒙古自治区人民医院肾脏内科就诊。患者自述于就诊前40 余天前无明显诱因出现双眼睑水肿和尿中泡沫增多，就诊于当地县医院，测血压正常，门诊查尿常规：蛋白质1+，未明确诊断，未进一步检查及治疗。患者自觉眼睑水肿进行性加重，晨重暮轻，休息后可少许缓解。余无伴随症状。患者为进一步诊治我院就诊。患者自觉尿量较平素减少，无夜尿增多，尿中泡沫增多，无发热及呕吐、腹泻。病程中无皮疹，饮食及睡眠无异常。既往健康，无高血压、糖尿病、传染病病史，无家族疾病及遗传病史，无药物过敏史，无烟酒不良嗜好。常年居住于户籍地。反复追问病史，近2 个月好奇与村民烫吸“片片”（安钠咖，村民俗称片片，使用锡纸高温烫至药物挥发，使用吸管吸入肺部），每日一次，量不详。余无特殊用药史。入院查体：体温36.6℃，脉搏86 次/min，呼吸19 次/min，血压136/92 mmHg，体重73 kg,身高178 cm，BMI 23.04 kg/m2。全身皮肤及黏膜无黄染、无蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大，颈静脉无充盈，肝颈回流征阴性，双眼睑水肿，口唇无发绀，扁桃体无肿大，甲状腺未触及。双肺未闻及干湿啰音，心界无扩大，P2=A2，心率86 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双侧上中输尿管压痛点无压痛，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

1.2 实验室及辅助检查资料

实验室检查：血常规：白细胞6.51×109/L，中性粒细胞4.40×109/L，淋巴细胞1.44×109/L，红细胞5.64×1012/L，血红蛋白144 g/L，血小板232×109/L。尿常规：pH 6.0，比重1.006。尿红细胞（-），尿白细胞（-），尿隐血（-），尿蛋白（+），尿糖（-），尿胆原（-），尿胆红素（-），尿白细胞酯酶试验（-）。血生化：钾4.04 mmol/L，钙2.33 mmol/L，磷0.6 mmol/L，二氧化碳结合力29.10 mmol/L，尿素4.69 mmol/L，肌酐117.80μμμmmol/L，胱抑素C 1.05 mg/L,尿酸348μμμmmol/L，总蛋白72 g/L，白蛋白47 g/L，球蛋白24.30 g/L 总胆红素11.2 μmol/L，间接胆红素7.4μmol/L，直接胆红素3.8μmol/L，丙氨酸转移酶27.2 U/L。甘油三酯2.44 mmol/L，总胆固醇6.29 mmol/L，低密度脂蛋白4.24 mmol/L。 超 敏CRP 0.05 mg/d， 空 腹 葡 萄 糖5.9 mmol/L，乳酸脱氢酶204 IU/L，肌酸激酶86 U/L。24 小时尿钠252.62 mmol/L，24 小时尿糖0.09 mmol/L，24 小时尿蛋白定量0.507 g/24 h（24 小时尿量1 700 ml），尿谷氨酰转肽酶39.00 U/L，尿β2微球蛋白273.50 ng/ml，尿微量白蛋白347.53 mg/L，尿NAG24.20 IU/L。尿白蛋白/ 肌酐43.5 mg/mmol。免疫学检查：补体C30.75 g/L，补体C40.157，IgA 1.54 g/L，IgG 8.63 g/L，IgM 1.02 g/L，IgE 68.6 IU/ml ；抗核抗体（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（-），抗内皮细胞抗体（-），蛋白酶3 抗体（-），髓过氧化物酶抗体（-），肾小球基底膜抗体（-）；乙肝表面抗体（+），丙型肝炎病毒抗体（-），梅毒螺旋体抗体（-），人类HIV 抗体（-）。甲状腺功能：游离T33.48 pg/ml，游离T41.71 ng/dl，3 代血清TSH0.711 μIU/ml。

辅助检查：放射性核素（99mTc-DTPA）双肾动态显像： 双肾位置、大小正常，双肾肾图a，b，c，三段存在，左肾肾图a 段及峰值减低，左肾血流灌注正常，滤过及排泄功能轻-中度减低，左肾GFR 约29.52 ml/min，左肾GFR 约43.77 ml/min。胸部CT：双肺索条，双肺多发微微小结节，右肺上叶钙化灶。腹部彩超：胆囊息肉，余未见异常。泌尿系统彩超：双肾形态大小如常，实质回声均匀，集合系统未见明显异常回声。肾内血流正常分布。双侧输尿管未见明显扩张。膀胱内壁光滑。心电图检查：无异常。心脏彩超：各房室腔内径正常，房室间隔连续完整。左室壁厚度正常，整体运动协调，运动幅度正常。各瓣膜形态结构正常，各瓣膜口未见异常反流信号，主动脉及肺动脉内径、位置正常。肾动脉彩超：左肾动脉起始段内径4.7 mm，血流速度：PSV 55 cm/s，EDV 26 cm/s，阻力指数0.52；右肾动脉起始段内径5.0 mm，血流速度：PSV 56 cm/s，EDV 27 cm/s，阻力指数0.52；左肾动脉主干肾门处血流速度：PSV 40 cm/s，EDV 13 cm/s，阻力指数0.69、右肾动脉主干肾门处血流速度：PSV 64 cm/s，EDV 29 cm/s，阻力指数0.54；双肾动脉血管显示清，管径正常，血流速度及频谱形态正常，阻力指数正常。

1.3 治疗经过与随访

1.3.1 治疗经过

入院后予低盐、优质低蛋白饮食配合α酮酸、控制血压、抗氧化、适当水化、碱化尿液及利尿消肿等治疗。1 周后患者尿量增多，水肿消退。复查尿常规：尿常规：pH 5.5，比重1.020。尿红细胞（-），尿白细胞（-）尿隐血（-）尿蛋白（-），尿糖（-），尿胆原（-），尿胆红素（-），尿白细胞酯酶试验（-）。24 小时尿蛋白定量0.425 g，血肌酐108.70 μmol/L。

1.3.2 随访资料

1 年后随访查尿常规：pH 5.5，比重1.021。尿红细胞（-），尿白细胞（-）尿隐血（-）尿蛋白（-），尿糖（-），尿胆原（-），尿胆红素（-），尿白细胞酯酶试验（-）。24 小时尿蛋白定量0.025 g。肾功能：血肌酐125.00 μmol/L。

2 讨论

2.1 滥用CSB 导致患者发生AKI

该患者为中年男性，因水肿伴尿检异常就诊。病历特点简要归纳如下：①患者既往无CKD 病史，无其他可导致继发肾功能损害的慢性病病史。患者发现双眼睑水肿1 周内即就诊于当地医院，检查就发现蛋白尿及肾功能损害，未给予进一步检查及处理，水肿进行性加重，自觉尿量较前减少。②入院后查体发现血压升高，眼睑水肿，辅助检查发现肾功能损害及高脂血症，肾小管功能检查除低比重尿外没有明确证据支持肾小管功能损害。③给予控制血压、抗氧化、适当水化、利尿消肿等治疗1 周后，患者尿量增多，水肿消退。尿常规恢复正常，血肌酐虽较前下降但仍未恢复正常。

AKI 的特点是肾功能在较短时间内快速减退（肾小球滤过率降低），出现明显氮质血症, 水电解质和酸碱平衡紊乱。诊断标准是根据2012 年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）发布的《急性肾损伤临床实践指南》对AKI的定义标准： ①48小时内血清肌酐上升≥26.5 μmol/L，或者②7天内血清肌酐升至≥1.5 倍基线值水平，或者③连续6 小时尿量＜0.5 ml/（kg·h），该标准是目前国际通用标准[1,2]。该患者既往无慢性肾脏病病史，通过呼吸道吸入CSB，因水肿就诊时已出现肾脏损害证据，患者没有意识到CSB 的肾脏毒性，直至入院前还在吸食CSB,发现肾功能异常停用CSB。

2.2 肾小球直接毒性作用可能是AKI 的主要因素

临床上导致AKI 的病因按照解剖部位可分为肾前性、肾性及肾后性因素导致的AKI[3]。肾前性主要是由于原发或者继发的诱因导致有效循环血量不足，与肾脏的血液灌注减少有关。缺血再灌注损伤是导致AKI 的最主要机制[4]。这种情况在院外因素多见于外伤失血性休克，大量失液脱水等。住院患者的AKI 多与手术相关，比如AKI 就是心脏外科手术后的严重并发症之一[5-8]。该患者没有双肾灌注不足的临床证据，所以不支持肾前性因素导致的AKI。

肾实质性损伤也是AKI 发生重要原因，如各种原发或继发的肾小球疾病[9]。有调查显示[10]，原发性肾病综合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）合并AKI 的发生率在2.1%～9.0%。该患者24 尿蛋白定量不足1 g，无血尿，且抗核抗体（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（-），抗内皮细胞抗体（-），蛋白酶3 抗体（-），髓过氧化物酶抗体（-），肾小球基底膜抗体（-），乙肝表面抗体（+），丙型肝炎病毒抗体（-），梅毒螺旋体抗体（-），人类HIV 抗体（-），以上检测结果提示不支持肾小球肾炎的诊断。肾小管间质病是导致肾实质损伤的另外一大类疾病，这其中药物和毒物中毒是主要原因，如抗生素[11]、化疗药物[12]、造影剂[13]、免疫抑制剂（环孢素A、他克莫司）、抗病毒药、血管活性药、非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinf lammatory drugs，NSAIDs）、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）、蜂毒[14]、华法林[15]、秋水仙碱[16]等。有研究显示[17]，在所有导致AKI 的病因中，肾毒性药物占19%～25%，是仅次于脓毒血症和低血压的第三位原因。

CSB 是由苯甲酸钠和咖啡因配成，正常和常规剂量下的使用是安全的[18]，但是大剂量、长期使用或滥用则可导致急、慢性中毒状态, 咖啡因具有一种剂量相关性的强化效应，摄入量加大，强化效应加强。滥用CSB 导致中枢神经系统损害、冠状动脉病变、肝功能损害、胰酶、血液肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、C 反应蛋白升高的报道，但滥用CSB 导致AKI 鲜有报道。因本例患者拒绝行肾活检，无法得到病理资料。根据患者临床资料考虑AKI 的机制为肾小球直接毒性作用，肾小球硬化的可能性大，理由如下：①患者临床未出现急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）的表现：无皮疹，无血尿；②患者无急性肾小管坏死（acute tubual necrosis，ATN）的证据：无明显少尿，无管型尿，虽有低比重尿，复查很快恢复，考虑实验室误差；③患者双肾动脉彩超及肾图检查均不支持缺血性肾病；④患者临床及实验室检查均不支持急进性肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）及血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）；⑤经过治疗患者虽有血肌酐下降，但随访1 年肾功能没有恢复正常，甚至加重；⑥咖啡因可以直接导致肾小球硬化。Venkatachalam MA 等[19]研究发现，咖啡因作为腺苷拮抗剂，抑制腺苷通过激活腺苷受体对缺氧缺血诱导AKI 起保护作用；同时，咖啡因通过阻断AR 促进肾素释放也影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）。Ao Y 等[20]研究发现，产前咖啡因暴露可导致肾小管间质纤维化和肾小球硬化。此外，Tofovic SP 等[21]对嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside，PAN）诱导的肾病大鼠的研究表明，摄入咖啡因会加重肾小球硬化。咖啡因对肾小球硬化的加重作用可能是解释为其非选择性腺苷拮抗活性。Duann P 等[22]研究发现，腺苷可诱导系膜细胞凋亡。⑦咖啡因有导致横纹肌溶解致AKI 的报道[23]。但本病例患者无横纹肌溶解的证据，所以不考虑肌红蛋白的肾脏毒性在本病例中的致病作用。此外，该病例无肾内及肾外梗阻的临床证据，因此也不考虑肾后性因素导致的AKI 的可能。

2.3 长期吸入CSB 导致AKI，其病理过程不可逆

患者出院后对其进行了随访，1 年后复查肾功能仍然没有恢复正常，说明长期吸入CSB 导致AKI，其病理过程不可逆。有学者认为[24]，AKI 是CKD 的独立危险因素。AKI 的长期结果就包括慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的可能性[25]。Hsu YC 等[26]以社区为基础的研究显示，咖啡是台湾中老年人CKD 的危险因素，说明长期大剂量的咖啡因暴露可能是慢性肾脏病的危险因素。本病例患者随访1 年后，发现已由AKI进展至CKD，可能与CSB 导致肾小球硬化的不断进展有关。

总之，通过报道1 例长期吸入CSB 导致AKI 并进而进展至CKD 的病例，根据该患者的病例特点，结合文献复习，考虑其致病机制为肾小球硬化导致。临床上应重视滥用CSB 的现象，警惕由CSB 肾脏毒性导致的AKI，并进展至CKD 的潜在风险。