尼美舒利联用亚胺培南西司他丁钠致耳聋1例

张云琛，费 燕，许俊宏，李红娜（.厦门大学附属东南医院药剂科，福建 漳州 363000；.厦门大学附属东南医院耳鼻喉颌面外科，福建 漳州 363000）

1 临床资料

患者，男性，52岁，体质量75 kg，因反复右侧阴囊红肿、疼痛20 d，于2019年10月29日入院。10月9日，患者无明显诱因出现右侧阴囊皮肤脓点，后感肿胀、疼痛不适，入住当地医院，予头孢他啶、左氧氟沙星抗感染治疗（具体不详），10月25日症状好转后出院，10月28日再次出现右侧阴囊红肿、疼痛，呈阵发性加剧，10月29日入住我院泌尿外科。患者否认腮腺炎、高血压、糖尿病等病史。

入院体格检查：T 36.6 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 119/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。右侧阴囊明显肿大，阴囊皮肤发红，局部皮温升高，右侧睾丸、附睾肿大，局部触痛剧烈，抬高阴囊后疼痛无明显好转，右侧精索稍增粗，输精管无串珠样改变。余未见异常。实验室检查：白细胞计数（WBC）9.95×109·L-1、嗜中性粒细胞绝对值（NEU）8.23×109·L-1、淋巴细胞绝对值（LYM）0.83×109·L-1、嗜中性粒细胞百分比（N%）82.8%、血红蛋白（HGB）122 g·L-1、血小板总数（PLT）290×109·L-1、C-反应蛋白（CRP）47 mg·L-1。彩超示右侧阴囊壁肿胀，右侧附睾头囊肿。入院诊断：右侧急性睾丸附睾炎。

入院第1天，盆腔CT示右睾丸脓肿、右侧睾丸鞘膜积液，淋球菌、沙眼衣原体、解脲支原体、肺炎支原体、尿液结核杆菌荧光定量PCR阴性，腮腺病毒抗体阴性，予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。入院第5天，术前传染病四项检测阴性，行阴囊脓肿切开引流术+右侧睾丸切除术。入院第8天，术中脓液标本培养示产ESBLs大肠埃希菌生长，对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星、替加环素敏感，余中介或耐药，停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，改用注射用亚胺培南西司他丁钠（0.5 g，q 8 h，ivgtt）治疗。入院第15天，伤口干燥，无分泌物，感染指标正常，停用亚胺培南西司他丁钠。入院第17天，18：00患者出现发热，体温40 ℃，无咳嗽、咳痰、打喷嚏、流鼻涕、肌肉酸痛等症状，予物理降温和尼美舒利片（牡丹江灵秦药物股份有限公司，规格50 mg，批号181101）50 mg，体温逐渐下降，20：00患者T 38.5 ℃，实验室检查：WBC 14.03 ×109·L-1、NEU 12.92×109·L-1、LYM 0.84×109·L-1、N% 92.1%、CRP 15 mg·L-1。入院第18天，送检血培养后，02：00予亚胺培南西司他丁钠0.5 g（杭州默沙东制药有限公司，规格500 mg，批号S016549）静脉滴注1 h，04：00患者家属发现患者出现听力下降，无耳鸣、眩晕、头痛、呕吐、视觉异常等症状，需贴近耳旁大喊，方能回应。查体：T 37.5 ℃，P 95次·min-1，R 20 次·min-1，血压105/66 mm Hg。家属代诉，患者2次（d17，22：00；d18，02：00）自行服用尼美舒利片50 mg（厂家和批号不详），期间大汗淋漓，无饮水，无排尿，否认耳疾病史，否认耳聋家族史。耳鼻喉内窥镜检查示双侧鼓膜未见明显异常。听力学纯音测听：500 Hz、1000 Hz、2000 Hz，平均听阈示左耳90 dB、右耳80 dB。听力学声导抗示左耳鼓室图C型、右耳鼓室图A型，双耳镫骨肌声反射均未引出。阴囊彩超、腹部CT、颅脑CT未见异常。单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒抗体阴性，甲型、乙型流感病毒咽拭子阴性，抗核抗体阴性。排除器质性病变可能，耳鼻喉颌面外科会诊考虑感音神经性耳聋（药源性），药剂科会诊考虑药物性聋。患者拒绝行聋相关基因检测，予乳酸钠林格注射液（500 mL，ivgtt）补液，嘱多饮水。予停用亚胺培南西司他丁钠，改为注射用头孢他啶（2 g，q 8 h，ivgtt）治疗，予甲泼尼龙片（48 mg，qd）、甲钴胺片（0.5 mg，tid）对症处理。入院第26天，患者左耳听力较前明显改善，右耳听力情况稍差，切口愈合良好，未见明显渗液及红肿，无畏寒发热，血培养阴性，办理出院。12月23日，门诊复诊，听力学纯音测听500 Hz、1000 Hz、2000 Hz的平均听阈左耳38 dB，右耳33 dB，患者听力明显好转。

2 讨论

感音神经性耳聋是听觉系统对声音的感受和处理过程异常而致的听力障碍，由遗传因素、环境因素或两者共同影响所致，主要病理改变为内耳螺旋器毛细胞的损伤。感音神经性聋分为先天性聋及后天性聋，后天性聋常见的环境因素包括噪声、听觉损伤、耳毒性药物和衰老等[1]。

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应关联性评价标准，对该例患者不良反应的关联性进行评价[2]：1）患者入院第8天至第14天，首次使用亚胺培南西司他丁钠未出现听力异常，入院第17天晚口服尼美舒利150 mg后，第18天再次使用亚胺培南西司他丁钠出现耳聋，用药与不良反应的发生有时间相关性。2）亚胺培南西司他丁钠说明书中有提及听觉丧失不良反应，检索相关数据库，发现国内有亚胺培南西司他丁钠致耳聋[3-4]和听力下降[5-6]的报道。3）患者停用尼美舒利、亚胺培南西司他丁钠，并予甲泼尼龙片、甲钴胺片对症处理，入院第26天患者左耳听力较前明显改善，出院30 d后门诊复诊听力明显好转。4）患者后续住院期间未再使用尼美舒利、亚胺培南西司他丁钠，耳聋未再出现。5）患者无耳疾病史和耳聋家族史，无外伤史，颅脑CT、耳鼻喉内窥镜检查未见异常，无耳鸣、眩晕、头痛、呕吐、视觉异常等症状，尼美舒利、亚胺培南西司他丁钠联用前听力正常，无导致耳聋的其他因素。采用诺氏评估量表法[2]评价，得分为7分。综上，该患者耳聋“很可能”是由尼美舒利联用亚胺培南西司他丁钠所致。

2.2 致病机制和处置措施

相比阿司匹林、布洛芬等非甾体抗炎药和氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、糖肽类等抗菌药物[1,7-9]，亚胺培南西司他丁钠、尼美舒利致耳聋罕见报道，该例患者住院期间肾功能正常，排除亚胺培南西司他丁钠蓄积导致的不良反应[10]，机制可能为：1）尼美舒利影响内耳及第八对脑神经的生化、电生理变化，减轻外毛细胞的肿胀，减少电容量，减少耳蜗血流[7]，同时，抑制前列腺素的合成，干扰耳蜗内酶的功能。2）尼美舒利起效时间快，退热效果确切，但易大量排汗[11]，导致亚胺培南西司他丁钠血清和内耳淋巴液的药物浓度升高[1]，文献[12]报道脱水患者首次使用耳毒性药物即出现听力下降。3）亚胺培南结构特点，中枢系统不良反应发生率较高[6,13-14]。

非甾体抗炎药及亚胺培南西司他丁钠的耳毒性特点为剂量依赖性、可逆转[3-7,9]，停药并予补液等对症处理后听力可逐渐恢复，必要时根据突发性聋分型予糖皮质激素、银杏叶提取物、巴曲酶、利多卡因等药物治疗[15]。

2.3 临床建议

建议临床在应用耳毒性药物时，应注意：①患者合并药物高剂量、发热、脱水、血药浓度升高等耳毒性危险因素时，应谨慎联用多种耳毒性药物；②明确耳毒性药物的用药适应证，并根据患者的体表面积和体质量选择剂量，包括药物的总量和日剂量；③使用耳毒性药物时，应注意监测患者是否有耳内胀满感及耳鸣、耳聋和失衡等症状，若出现上述症状，应立即停药并采取相应的治疗措施[7-8,16-17]。本案例同时提示临床，尼美舒利为非甾体抗炎药二线用药，建议仅在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用[11]。