中西医结合治疗肺癌恶性胸腔积液的研究进展

2021-01-03孟双双张志涛王文静刘非

中医肿瘤学杂志 2021年1期

孟双双，张志涛，王文静，刘非

承德医学院，河北承德 067000

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是指恶性肿瘤的胸膜转移或胸膜自身恶性肿瘤所致的胸腔积液，肺癌是MPE 产生的主要原因之一，约占MPE 的24%～42%，其中肺腺癌多见[1]。尽管近来治疗手段不断更新，但疗效却不尽人意，若少量胸腔积液控制欠佳，会导致大量胸腔积液，进而引起压迫性肺不张、限制性通气障碍、蛋白质大量消耗、呼吸衰竭等，严重影响患者生活质量，并且患者生存期也会缩短至小于1 年[2，3]。中医治疗肺癌恶性胸腔积液，是在辨证论治的基础上，从整体上调节机体，扶正祛邪，与现代医学治疗手段相结合，可起到增效减毒的作用，提高患者生存质量。

1 中医对恶性胸腔积液的认识

1.1 病因病机

“恶性胸腔积液”在中医历代医书中并未见具体的记载，但根据《金匮要略》中所言，“饮后水流在胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”所描述的水饮停于胁下，胸胁饱满，咳唾引痛，喘促不能平卧基本特点。我们可以将其归纳为中医学“痰饮”“悬饮”“饮证”范畴。《素问·经脉别论》云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五精并行”对津液生理运行的论述，中医认为，人体水液代谢与肺、脾、肾、三焦等脏腑的功能关系密切，肺主通调水道，脾主运化水谷精微，肾主全身水液的代谢，三焦为水液代谢的通道。《医宗必读》有云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。正气亏虚，癌毒内生，又进一步耗伤正气，肺、脾、肾三脏亏虚，导致水液代谢失衡，停于胸胁，故成悬饮。

后代医家在此基础上对肺癌恶性胸腔积液的病因病机有所发展，如杨亚琴认为恶性胸腔积液可责之阳气亏虚不足以输布水液，水饮内停所致[4]。刘嘉湘认为肺癌胸腔积液的中医病机应当属正虚、邪实两方面，其中正虚包含气阴两虚、肺脾两虚、脾肾两虚、阴阳两虚等，邪实则以气滞血瘀、痰饮内停多见[5]。杨晨光等[6]认为久病及肾，真阴真阳的乏竭是导致恶性胸腔积液的形成的重要因素。葛信国认为其病机为正气不足，邪毒停留于胸胁，阻遏肺气，肺气失于宣发肃降，气化不利，导致水液代谢障碍，日久则津液停聚形成胸腔积液[7]。

1.2 治则治法

《金匮要略·痰饮、咳嗽病脉证并治病篇》言：“病痰饮者，当以温药和之。”饮为阴邪，得温则行。临床上在辨证论治的基础上，以健脾，宣肺，温肾治本，以化痰，利水，逐饮治标。目前中医治法主要以益气扶正、逐水化饮、温阳化饮、活血化瘀、清热利湿等为主，但现实临床情况往往更复杂多变，医者治疗恶性胸腔积液的各有其独特的方法，且收到了满意的治疗效果。

杨晨光等[6]将命门水火论治的思路试用于恶性胸腔积液的治疗，通过峻补命门水火以控制恶性胸腔积液，并得到了一定临床疗效。孔玄宇等[8]基于“血不利则为水”的理论，利用调血利水、行气养血等方法治疗恶性胸腔积液。骆学新等[9]运用加味小陷胸汤以化瘀散结、行气利水兼顾护正气减少胸腔积液的产生，缓解患者病情。王红玲等[10]采用出自吴鞠通《温病条辨》中治疗各种气机阻滞，痰饮、悬饮内停之证的香附旋覆花汤；此外，香附旋覆花汤[11]合十枣汤具有理气通络、化痰蠲饮的功效，亦可用于治疗恶性胸腔积液。

2 西医对恶性胸腔积液的认识

2.1 发病机制

临床所见的大量MPE 大约40%是由恶性肿瘤引起[2，3]，但其具体的产生机制尚未完全统一明确，可能与免疫反应因子和增加血管通透性的调节因子有关，当前公认的比较有说服力的导致MPE 的因素主要有：肿块压迫及癌细胞淋巴道转移导致壁层胸膜淋巴管引流障碍；肺癌细胞浸润脏、壁两层的胸膜；血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达异常[12-15]，增加了血管通透性，引起血浆蛋白外渗，从而引起胸腔积液的发生。

2.2 现代医学治疗手段及其局限性

目前现代医学治疗MPE 的方法主要包括：①穿刺抽取术，但因其效果短暂需定期重复，且随着穿刺术的反复进行，疗效逐渐下降，同时潜在的并发症随之增加，如损伤内脏、出血、低蛋白血症、低血压等；②留置胸腹腔引流管，但引流管长久留置会增加感染风险[15]；③静脉化疗和腔内灌注化疗，能起到一定的作用，但对于积液的复发出现疗效较差，且疗效的持续性较难以控制[16]；④胸膜融合固定术，但对某些患者来说非常痛苦，因此患者的接受度较低；⑤热疗，但治疗时间长后癌细胞可产生热耐受，热疗敏感性差；⑥放疗，但对乏氧癌细胞、放射线不敏感恶性肿瘤来源的MPE 治疗效果差；⑦生物免疫治疗，其通过激活肿瘤患者的免疫系统，增强免疫应答杀伤肿瘤细胞，效果差强人意，且具有一定不良反应。

3 中西医结合治疗

胸腔内灌注化疗药物是MPE 的主要治疗手段之一，且临床应用广泛。其虽有一定的疗效，但药物可刺激机体产生的间皮纤维化造成胸膜粘连，长期灌注化疗药物毒副作用显著，往往因脏器功能损伤与骨髓抑制不得不中断治疗，而通过中医药辨证往往更注重整体调理。近年来，各个中西医医家探索中西医结合手段治疗恶性胸腔积液，现总结如下。

3.1 口服中药汤剂联合胸腔灌注治疗

胸腔灌注治疗是MPE 最常用的治疗手段之一。在MPE 的胸腔灌注治疗中，含铂类药物在临床中广泛应用，而含铂类药物具有抑制骨髓等明显的毒副反应。中医药辨证汤剂最具中医特色，对MPE 的治疗起到整体调节作用，可有效改善患者症状，减轻化疗药物副作用等。因此，临床中常见口服中药汤剂与含铂类药物化疗药物联合应用以治疗MPE。骆学新等[17]采用加味小陷胸汤联合顺铂胸腔内化疗治疗MPE，加味小陷胸汤在小陷胸汤的基础上加上葶苈子、红豆杉、大枣加强宽胸散结，化瘀行水并兼顾护正气；在提高总有效率的基础上，治疗组患者血清、胸腔积液VEGF、CEA、Cyfra21-1及CA15-3水平均较对照组显著降低（均P＜0.05），患者生活质量明显改善。对于肺癌偏于气虚痰湿者，林运鹏等[18]予以顺铂胸腔热灌注化疗的基础上配合益气蠲饮方辅助治疗，有效改善患者胸膜水液分泌渗出、呼吸困难等临床症状，并改善机体免疫状态，降低化疗不良反应发生风险。杨佳[19]在胸腔内灌注顺铂基础上用牡蛎泽泻散加减，发现通过峻逐水气不仅能有效控制胸腔积液量，同时改善生存质量及临床症状，同时与单纯胸腔灌注顺铂相比，并不增加毒副反应。汤炜炜[20]用具有补肺和逐水的补金逐水汤联合顺铂胸腔灌注发现患者再发胸腔积液情况明显改善，且治疗组患者KPS 评分高于对照组（P<0.05）；对照组总不良反应率为85.0%，研究组为70.0%（P<0.05）。

多项临床研究显示[21-29]，中药汤剂口服联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌所致MPE 能提高患者胸腔积液治疗的有效率，改善患者生活治疗，且不增加不良反应发生率；同时辨证口服汤剂也可联合生物反应调节剂[30，31]，可提高了胸腔积液的缓解率及降低复发率。

3.2 中成药注射液与化疗药物胸腔灌注

临床上，中成药注射制剂亦可用于治疗MPE，用药方式既可是静脉注射，亦可是胸腔灌注治疗，其毒副反应小，与现代医学治疗手段联合可提高有效率，减轻不良反应。

在静脉注射方面，中成药注射制剂可联合静脉化疗或化疗药物胸腔灌注治疗MPE。罗亚娟等[32]采用DP方案化疗联合参芪注射液静脉滴注，取得了85.71%的胸腔积液控制率，胃肠道反应、白细胞下降发生率明显降低。王亚丽[33]在给予顺铂胸腔灌注基础上予以康莱特注射液治疗，结果发现实验组总缓解率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。郭鸿超[34]在常规顺铂胸腔灌注后给予艾迪注射液治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显下降，说明了两药联用后有效提高了细胞免疫功能，使患者免疫功能处于较正常水平，减轻化疗毒副反应，延长患者带瘤生存时间。

此外，中成药注射液可联合化疗药物作为胸腔灌注治疗用药，常用中成药注射液有鸦胆子油乳注射液、榄香烯注射液、岩舒注射液、斑蝥酸钠维生素B6 注射液、复方苦参注射液等，这些药物均有不同程度的治疗效果[35-39]。中成药注射液作为胸腔灌注治疗用药时，也可联合白细胞介素-2、干扰素等，也具有一定的收效[40-44]。

3.3 中药贴敷联合化疗药物胸腔灌注

在MPE 的化疗药物胸腔灌注治疗中，中药贴敷通过相应的穴位或者投射区外敷局部治疗，经皮肤渗透入胸腔内，直接作用于积液或者瘤块，有效减轻患者胸痛等症状，同时减少化疗药物副作用。高瑞等[45]在给予西药常规的治疗的基础上将攻癌利水散（大枣、蜈蚣、瓜蒌、黄芪、太子参、白芥子、附子、干姜、桂枝等）贴敷在患侧相应的穴位，发现在西医常规治疗的基础上加用攻癌利水散外敷患侧胸壁治疗肺癌恶性胸腔积液可增强疗效，提高患者生存质量。蓝轶[46]在顺铂胸腔灌注基础上给予自拟中药方剂外敷（老鹳草、黄芪、桂枝、莪术、冰片、牵牛子、槟榔、葶苈子、泽泻、车前子、桑白皮、薏苡仁）贴于恶性积液患侧在体表的投射区域治疗，发现总有效率提升，并降低灌注顺铂后胸痛、发热的发生率，有效控制胸腔积液的增长，提高患者的生活质量。杨扬[47]在采用温阳逐水方（黄芪、白术、桂枝、干姜、甘遂、掌劳子、椒目、龙葵、甘草）外敷联合顺铂胸腔灌注的中药组与只采用顺铂胸腔灌注的DDP 组具有更高的临床疗效的研究中，观察到患者咳嗽、乏力、气促、胸痛等症状的改善率高于对照组，尤其对气急、胸痛等症状改善明显，因此认为温阳逐水方外敷可作为临床上治疗肺癌胸腔积液的手段之一。因其使用方便，操作简单，且安全可靠，值得进一步推广至临床使用。张云飞[48]通过对化饮消痞硬膏联合顺铂胸腔灌注化疗对NSCLC 恶性胸腔积液疗效的临床观察发现在消除和减少胸腔积液、抑制肿瘤的生长和转移以及改善患者生活质量方面均优于单用顺铂胸腔灌注化疗。