α-突触核蛋白病自主神经功能障碍的研究进展

解彦斌，闫卫红

α-突触核蛋白病是一组神经变性性疾病，病理特征是在神经元和神经胶质细胞中异常积累的α-突触核蛋白多聚体；发病率由高到低依次为帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、路易体痴呆(dementia with Lewy Bodies，DLB)、多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)及多种罕见的神经轴突营养不良性疾病[1]，此外还包括一种高度相关性疾病——纯自主神经功能障碍，以广泛自主神经功能失调为特征，病理改变为外周自主神经纤维出现明显的α-突触核蛋白包涵体，有较大可能发展为PD、DLB或MSA[2-3]。

自主神经功能障碍可发生在各种α-突触核蛋白病，并可以发生在疾病任何阶段，甚至在确诊现有疾病前，自主神经功能障碍症状包括直立性低血压、心率变异性下降、卧位高血压、吞咽障碍、便秘、大便失禁、排尿和性功能障碍、体温调节异常等，因α-突触核蛋白多聚体影响细胞位置及受累积的细胞数量不同导致不同种类的α-突触核蛋白病[4-9]。

特定的α-突触核蛋白病自主神经障碍表现是由自主神经系统的不同部位累及造成的。在PD中，心血管自主神经功能障碍与丧失外周去甲肾上腺素神经支配有关，便秘反映肠神经系统直接受累。在MSA中，自主神经功能障碍较大程度与脑干和脊髓的节前神经元变性有关[10]。

使用皮肤活检明确α-突触核蛋白沉积不仅为α-突触核蛋白病早期诊断提供了一种敏感且特异的途径，并为较好地理解自主神经功能障碍提供了新视角。皮肤细小神经纤维的α-突触核蛋白负荷量与心脏自主神经功能检测、皮肤竖毛反应和催汗反应有较强的一致性[11-15]。

1 流行病学

PD患病率仅次于阿尔茨海默病，是常见的神经变性性疾病，65岁以上的人群患病率为2%～3%[16]。在PD中，自主神经功能障碍发病率为50%～70%[17-19]，常见的自主神经功能障碍有便秘、排尿功能障碍和直立性低血压[18]。目前认为自主神经功能障碍是PD前驱期的标准症状之一，此类症状还包括快速动眼期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、特异性分子神经影像学改变、亚阈值帕金森症、嗅觉减退、焦虑和抑郁[20-21]。在PD中，自主神经症状存在异质性，进展不可预测，不论病人病程长短、认知和运动障碍程度是否严重，自主神经症状均影响病人生活质量[4-5]。

DLB在神经变性疾病所致的痴呆中居第二位，60岁以上的人群患病率约0.7%，其导致的痴呆人数约占全部痴呆的24%[22]。自主神经症状支持本病诊断，估计其在DLB中患病率为62%[19，23-24]。自主神经功能障碍是DLB的一种前驱症状[25]，一项由90例DLB病人组成的病例研究中，出现认知损害之前超过一半病人表现为自主神经功能障碍症状(主要是直立性低血压)[26]。

MSA是一种成人起病的致死性神经变性性疾病，其特征是进行性发展的自主神经功能障碍与帕金森症状、小脑及椎体束症状的不同组合，超过40岁人群患病率为7.8/10万[27]，自主神经症状是本病的核心临床诊断标准，根据主要运动症状(小脑症状或帕金森症状)，本病分为两个亚型[28]。超过50%的病人出现运动症状前即存在自主神经受累表现[29]，在MSA中，排尿功能障碍和直立性低血压是常见的自主神经症状，尤其是小脑亚型中较早出现的排尿症状[29-30]。在MSA中，无论是哪种亚型，严重自主神经功能障碍或早期自主神经症状伴运动症状出现均提示病人预后不良[31]。

α-突触核蛋白病的研究中一个值得关注的综合征是单纯性自主神经衰竭(PAF)，其定义为存在慢性直立性低血压，但无中枢神经变性病的临床体征[2，32]。PAF病人表现为卧位高血压、便秘、排尿和体温调节障碍[7]。一项对100例PAF病人为期4年的随访研究中，34%进展为α-突触核蛋白病，若合并RBD，转化为α-突触核蛋白病风险提高7倍，转化为PD和DLB的病人中有较高比例的嗅觉减退症状，其倾斜试验结果更差，病程更长；转化为MSA病人出现自主神经症状更早，出现排尿、排便障碍比例更高；那些未转化为上述任何一种疾病的受试者有较低的血浆肾上腺素水平[6]。PAF病人皮肤活检和节后交感神经细胞发现有α-突触核蛋白，反映PAF存在和其他α-突触核蛋白病同样的早期病理改变[10，33]。仅有自主神经症状的MSA病人无法与PAF区分，尤其在疾病早期[34]。

2 临床表现

直立性低血压是心脏自主神经功能障碍的主要临床特征，其定义为站立后3 min内，收缩压持续下降至少20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)舒张压持续下降至少10 mmHg[35-36]。时间对α-突触核蛋白病可能不是最敏感的，在α-突触核蛋白病中延迟性直立性低血压是普遍的，因此，推荐测量血压至少10 min[35]。有研究显示，延迟性直立性低血压是α-突触核蛋白病的危险因素，易进展为直立性低血压，同时死亡率更高[37]。α-突触核蛋白病中，除压力反射受损外，心脏内外的去甲肾上腺素能神经纤维变性也是造成这一症状的原因[38-39]。在PAF和PD中，通过对心率(R-R间期)和收缩压变异的连续分析显示出现直立性低血压前已有压力感受器敏感性下降[40-43]。在α-突触核蛋白病中，已证实认知功能下降与直立性低血压有关，原因是脑灌注不足加重神经细胞损害[35，44-45]。30%～60%的PD病人受直立性低血压影响，即使无症状，也会增加摔倒、运动损害和需要专人照顾的风险。疾病的不同阶段出现直立性低血压比例不同，PD病人从早期的14%到晚期或老年病人的52%不等[46-48]。68%的DLB病人存在直立性低血压，17%的病人有相关性晕厥[24，35]。直立性低血压影响约43%的早期MSA病人，除了夜间和卧位高血压外[29，49]，50%的病人表现为餐后低血压，相较于帕金森亚型这种情况在MSA小脑亚型更常见[50]。

除直立性低血压外，心血管系统自主神经功能障碍表现为心脏变时性障碍，即应激状态下(如运动)心率增加降低不能满足生理需要[51]，解释了α-突触核蛋白病病人易疲劳、运动耐受性较差等临床症状。

便秘定义为每周排便少于3次[52]。50%～94%的PD病人存在便秘，48%的病人在运动症状出现前10年即存在便秘症状[18，53-54]。便秘多出现在强直迟缓亚型中，且与神经心理症状有关，如焦虑、抑郁和失眠[53]。便秘在MSA中较PD中可能更早出现[55]，在DLB中比例约为30%[56]。

α-突触核蛋白病可损害胃肠道功能，吞咽障碍在PD和DLB中程度较轻，且常出现在疾病晚期；在MSA中，出现更早，且程度较重。吸入性肺炎是α-突触核蛋白病的常见死因，频繁的胃肠道症状(如食管运动障碍和胃轻瘫)降低了病人生活质量[54，57]。

排尿障碍在PD中发生率比例达71%，多表现为夜尿和排尿频率改变[58]。一项包括32例DLB病人的研究中，90%的病人出现排尿功能障碍，主要是夜尿，其次是尿失禁和逼尿肌痉挛[59]。超过96%的MSA病人存在排尿功能异常，较PD更严重，60%的病人出现在运动症状前(平均出现在确诊前4年)，较多病人有残余尿量改变[58，60]。

勃起功能障碍定义为不能获得或维持足够长的阴茎勃起时间完成性交[61]。一项对3 157例勃起功能障碍的病人为期7年的回访研究发现，其患PD的风险是普通人群的1.52倍，同时并发更高比例的心血管风险因素，如糖尿病和高血压[62]。勃起功能障碍在男性MSA中出现比例为97%，是48%男性病人的首发症状，在运动症状前10年出现[29，55，60]。α-突触核蛋白病病人中，女性性功能障碍研究较少，女性PD病人较同龄对照组有较高比例的此类疾病，且与年龄和严重的抑郁症状有关[63]。

3 辅助检查

检测效应器官对自主神经系统应答的临床检验，可定量分析自主神经功能，在临床评估α-突触核蛋白病中发挥重要作用。测定心脏迷走神经功能的方法包括深呼吸、直立倾斜试验、Valsalva动作检测心率变异性，试验中病人以40 mmHg压力向压力计中用力呼气，并持续15 s。交感神经功能通过测量体位变化、Valsalva动作及静力运动的血压变化评估。通过冷收缩试验中的血压变化确定，在该研究中要求受试者将手浸没于冰水中1 min。心率和血压变异率下降通过功率谱技术准确测量，提供了一个量化评估变异率的手段[40，42，64]。便携式血压监测仪可明确自主神经系统障碍导致的血压异常，如餐后低血压、夜间及卧位高血压[65-66]。

临床发汗功能检查包括热调节出汗试验、定量发汗轴突反射试验、硅胶印模、交感皮肤反应试验、乙酰胆碱汗点试验、定量直接和间接轴突反射试验及肌电图皮肤电位[67-68]。皮肤自主神经竖毛试验是采用去氧肾上腺素的离子渗入疗法诱导局限性神经源性竖毛肌运动(鸡皮疙瘩)，是测试皮肤自主神经功能完整性的一种手段，可了解自主神经功能障碍进展程度和α-突触核蛋白沉积状况[69]。

MSA和PD的亚型、帕金森综合征等鉴别诊断主要依靠自主神经功能的评估[29，70]。临床心血管自主神经功能的测定可区分PD和MSA，灵敏度是91%，特异度是92%；131I-间碘苄胍心肌闪烁显像可区别这两种疾病，灵敏度是90%，特异度是82%[7，29]。心脏迷走压力反射对鉴别PD和MSA也是敏感的[71]；发汗和体温调节检测有助于这两种疾病的鉴别[72-73]。

4 分子生物学及病理学

基因突变与多种常染色体显性遗传PD有关，常见的包括指导编码α-突触核蛋白、SNCA的基因突变、一些总称为PARK (包括 LRRK2和 VPS35基因)的基因突变；其他基因突变，如PARK2、PINK1和PARK7突变与常染色体隐性遗传PD有关。具体机制尚未明确，但基因突变后产生的蛋白质在神经细胞凋亡和降解方面发挥了异常作用。家族DLB与PARK、SNCA、SNCB和LRRK2基因突变有关。罕见的家族性MSA与SNCA 和COQ2突变有关。不同的α-突触核蛋白病中，包括运动症状出现前的PAF中，自主神经障碍与6个SNCA突变相关[74-75]。

染色体中携带SNCA三倍体的家族性PD成员在发病前3年出现直立性低血压，同时伴有心脏交感神经功能障碍和跌倒，同时存在携带SNCA三倍体而无自主神经障碍情况，这种表型的差异可能与SNCA三倍体基因组大小不同有关。除了直立性低血压外，其他自主神经症状，如早期出现的尿失禁和严重便秘在SNCA三倍体中较两倍体出现更多。在PARK2双等位基因突变的杂合子携带者中发现存在心脏交感神经变性，是常见的PD常染色体隐性遗传形式。LRRK基因的其他突变和PD不同类型的自主神经功能障碍有关，如便秘、神经源性膀胱和勃起功能障碍[74]。

不同的α-突触核蛋白病中枢自主神经系统和节前交感、副交感神经受累及情况不同，在PD和DLB中是迷走神经背核，在MSA中主要受影响的结构是延髓腹外侧、下丘脑和节前神经元，可解释自主神经功能障碍的起因[10]。PAF涉及广泛的交感肾上腺髓质细胞丧失，从血浆儿茶酚胺和肾上腺素水平反映出来，PD和MSA相反，在PD和MSA中，肾上腺髓质细胞似乎保持完整，但出现器官特异性的交感神经变性[76]。MSA病人Oluf′s核中发现含有α-突触核蛋白的胶质细胞包涵体，可能是出现早期排尿、排便及性功能障碍的原因[60]。

PD病人岛叶左后部脑组织可见异常累积的α-突触核蛋白，与直立性低血压有关。PD病人下丘脑α-突触核蛋白包涵体可能与下丘脑功能失调有关，直接原因是视前区体温调节中枢损伤，表现为体温过低，多汗或少汗。在MSA中，室旁核神经元投射到脊髓中间外侧细胞柱，其功能障碍与交感神经功能损害有关，导致直立性低血压。MSA和DLB均表现为中脑导水管周围灰质神经元中酪氨酸羟化酶缺失，可能与心血管和排尿自主神经功能障碍有关[10]。出现便秘和胃肠道症状的PD病人，运动症状出现前8年结肠活检可见α-突触核蛋白包涵体，虽然这方面研究不完全一致，但一般认为细胞外α-突触核蛋白与急慢性肠道炎症有关[77]。

5 治疗原则

α-突触核蛋白病的自主神经症状对病人生活质量影响较大，但由于临床医师对其关注度低，常因误诊导致病人未得到规范化治疗。虽然自主神经障碍无特异治疗方法，但通过药物或非药物措施可缓解症状，暂停可能加重病情的药物和加强病人教育是基本方法，现介绍一般治疗原则如下。

5.1 心血管自主神经功能障碍的治疗

5.1.1 直立性低血压、餐后低血压 心血管自主神经功能障碍主要表现为头晕、视物模糊、疲乏和晕厥。直立性低血压首先需停止使用可能导致低血压的降压药物和相关药物。有研究显示，PD直立性低血压与服用左旋多巴无明显关联[78]，但左旋多巴具有扩血管、利尿等作用，可能加重直立性低血压的相关症状。餐后低血压常由进食大量高碳水化合物食物诱发。无论直立性低血压或餐后低血压病人，症状轻或无症状病人通过缓慢改变体位、避免站立不动、减少碳水化合物摄入量等缓解症状。乙醇具有利尿和扩血管作用，可能加重低血压，含糖量高的碳酸饮料或果汁可能加重症状[79]。需注意避免核心体温升高，如长时间洗热水澡[80]。通过一些对抗性动作改善症状：如双腿交叉站立、静蹲、绷紧下肢肌肉等[81]。症状严重的病人，建议增加水钠摄入量，每日水入量保证为2.0～2.5 L，用餐时增加饮水量和钠盐入量少吃多餐，游泳、骑自行车或划船等体育锻炼有助于改善低血压[81]。穿紧身袜可促进静脉回流，提高血压，有一种仅站立时自动充气的腹带可改善病人症状，且穿脱方便[82]。治疗药物以米多君、氟氢可的松使用较多[83]，亦可选用曲昔多巴；多潘立酮可减弱左旋多巴和多巴胺能激动剂的潜在降压作用[84](无心脏病的病人可试用)。

5.1.2 夜间或平卧位高血压 夜间或平卧位高血压非药物治疗措施包括晚上将床头抬高30°～45°[54]，使用局部加热装置。治疗药物包括卡托普利、可乐定、肼屈嗪、氯沙坦[54]、硝酸甘油贴剂及硝苯地平普通片剂[85]。

5.2 消化道自主神经功能障碍

5.2.1 流涎 α-突触核蛋白病病人流涎的主要原因是吞咽障碍[86]，并非唾液腺分泌增加；前屈体位和嘴微张状态会加重流涎。流涎症状较轻病人，通过口含硬糖或咀嚼口香糖可增加有意识的吞咽动作；症状严重的病人，予以不能透过血脑屏障的胆碱受体阻断药，如格隆溴铵或舌下局部予以 1%阿托品滴眼液治疗[87]；若上述症状不能控制，可选择唾液腺注射肉毒毒素[88]。

5.2.2 吞咽困难 α-突触核蛋白病病人吞咽困难可发生在吞咽动作的任何环节，包括口期、咽期和食管期，而口期和咽期横纹肌僵硬、运动缓慢、食管平滑肌和横纹肌运动障碍、咽部感觉障碍等导致病人出现吞咽困难。临床注意区别其他引起吞咽困难的疾病，包括贲门失弛、胃食管反流、食管憩室等。治疗依靠多学科诊疗模式(multiple disciplinary team，MDT)，若改良吞钡试验提示吞咽困难发生于口期、咽期和上部食管期，采用吞咽功能康复治疗，同时需注意减少每口食物量，缓慢进食，进食半流质浓稠饮食。若由下部食管功能障碍所致，建议进一步行食管镜检查，若无明显异常，考虑肉毒毒素食管远端注射，对部分PD病人的吞咽障碍有效[54]；若提示吞咽困难是由其他疾病(如食管憩室)所致，建议转至相关科室行进一步治疗[89]。

5.2.3 胃轻瘫 病人临床症状包括食欲下降、早饱感、恶心、呕吐、腹胀及体重下降，可继发于α-突触核蛋白病，也可能是药物不良反应所致，鉴别后制定合理的药物治疗方案。无线运动胶囊和胃排空闪烁扫描等辅助检查方法对胃轻瘫具有较高的敏感性[90]。胃轻瘫引起左旋多巴药代动力学改变，造成病人对左旋多巴反应不稳定，甚至无效。非药物治疗包括低脂饮食、少量多餐。药物治疗包括多巴胺受体阻滞剂多潘立酮[91]，胃动素受体激动剂红霉素[92]、阿奇霉素[93]和即将上市的非抗生素类药物camicinal[94]，5-羟色胺受体激动剂莫沙比利可能有效。甲氧氯普胺(胃复安)等促进胃动力药对胃轻瘫无效。

5.2.4 肠道运动障碍 肠道运动障碍引发小肠细菌过度增殖，从而导致腹胀、胀气[95]和左旋多巴反应不良[96]，乳果糖甲烷-氢气呼气试验为辅助诊断方法[97]。药物治疗可考虑使用多潘立酮、莫沙必利、利福昔明等抗生素治疗小肠细菌过度增殖的疗效目前存在争议[96，98]。

5.2.5 便秘 结肠运动障碍是α-突触核蛋白病病人便秘的原因。除症状学诊断外，通过服用不透射线的标志物、腹部CT计算结肠传输时间和估算结肠容积等辅助诊断，这些方法具有较高的敏感性[99]。非药物治疗包括多食用发酵乳制品[100]，增加膳食纤维、益生菌制剂、全麦食物、橄榄油和钠水摄入[101]，每日入液量保证2.0～2.5 L，增加体育锻炼。药物治疗以乳果糖、聚乙二醇、硫酸镁等渗透性通便药较安全有效，沙可啶或番泻叶等刺激性泻药不宜使用[89]。三线治疗药物包括鲁比前列酮、利那洛肽等[54]。排便用力、排便疼痛、排便不尽的病人通过盆底肌锻炼等康复疗法改善症状[102]。皮下注射阿扑吗啡[103]或肛门外括约肌和耻骨直肠肌局部注射肉毒毒素可能有一定的疗效[104]。

5.3 泌尿生殖系统自主神经功能障碍

5.3.1 泌尿系统自主神经功能障碍 α-突触核蛋白病病人泌尿系统症状包括刺激性症状和阻塞性症状，临床常见的刺激症状为夜尿增多，其次是尿急、尿频[105]。非药物治疗包括以运动为基础的生物反馈行为训练，可有效减少尿失禁PD病人的尿频症状并改善生活质量[106]。胆碱受体阻断药如奥昔布宁和托特罗定等为首选，但需注意可能影响认知功能；M3胆碱受体阻断药如索利那新、达非那新不良反应较少，对膀胱具有良好的选择性，不易透过血脑屏障，适用于刺激症状的治疗[107]。米拉贝隆是一种选择性β3肾上腺素能受体激动剂，无抗胆碱不良反应，在不影响膀胱排尿情况下改善膀胱容量，副作用包括尿潴留、腹痛和高血压[108]。膀胱镜下逼尿肌局部注射肉毒毒素、经皮胫后神经刺激术有一定的疗效[109]。α-突触核蛋白病引起泌尿系统阻塞症状，主要是由于逼尿肌收缩力降低，感受功能下降及尿道括约肌松弛延迟[110]。阻塞症状表现为尿流变细、排尿困难、膀胱排空障碍等，注意与良性前列腺增生区别。逼尿肌收缩力降低所致的膀胱排空不全在MSA中较常见，在PD、DLB或PAF病人报道较少。以对因治疗为主，前列腺肥大所致的泌尿系统阻塞病人，选择α肾上腺素受体阻断药(注意可能加重直立性低血压)和5α还原酶抑制剂，甚至手术治疗；对其他α-突触核蛋白病病人应减量或停用胆碱受体阻断药，左旋多巴可能对松弛尿道括约肌有效[111]。若上述治疗均无效，可采取对症处理，如导尿等措施[112]，对疾病晚期和严重神经功能障碍病人，可能需要行永久性膀胱造瘘。

5.3.2 生殖系统自主神经功能障碍 临床症状包括性欲和性功能减退、性欲和性功能亢进及性欲倒错和(或)反常性行为等，临床表现为购买色情服务、露阴癖等[113]，由不恰当应用左旋多巴和多巴胺受体激动药导致的奖赏系统稳态失调引起的[114]，与高龄、高脂血症、糖尿病及其他神经血管并发症、精神因素有关，治疗前需鉴别。西地那非治疗勃起功能障碍有效[115]，但应注意西地那非可能引起直立性低血压。除了西地那非，左旋多巴和多巴胺受体激动药通过刺激视前区多巴胺D2受体、抑制催乳素释放、提高血清催产素水平等改善性功能[116]。罗匹尼罗、阿扑吗啡等有一定的疗效，不恰当地应用上述药物可造成性欲亢进或倒错。

5.4 其他系统自主神经功能障碍 以热调节功能障碍症状较常见，如对温度高敏感、出汗异常、体温异常等。体温异常表现为发作性高热，特别是突然停用抗PD药物或处于“关”期的病人[117]。治疗原则主要是针对不同热调节功能障碍类型的对症处理，对处于“关”期或减停药时出现高热或大汗淋漓的病人，应调整抗PD药物种类、剂量或服药次数，以减少症状波动。

6 小 结

自主神经功能障碍是α-突触核蛋白病常见的非运动症状，临床表现为心脏自主神经功能障碍、胃肠道症状、排尿、性功能和体温调节障碍等，严重降低了病人生活质量，同时影响疾病预后。了解这些症状的病理生理，在疾病运动前期明确α-突触核蛋白沉积和自主神经症状是确定治疗目标和改善临床预后的关键。虽然目前尚无根治手段，然而个体化的药物和非药物对症治疗可改善病人生活质量。有研究显示，孤立的原发性RBD是最终发展为α-突触核蛋白病(包括PD、DLB及MSA)的重要危险因素[118]，表明原发性RBD属于α-突触核蛋白病。正常的老年人神经系统可能存在路易小体病理改变[119]，有待今后研究具体机制使病人的自主神经功能不受路易小体病理改变的影响，为今后治疗提供新思路。