半夏泻心汤治疗结肠癌的研究进展

王遥， 韦梦铃， 严然，， 金钊， 由凤鸣， 蒋义芳

1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学肿瘤研究所，四川 成都 610075

半夏泻心汤由半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、大枣、甘草组成，以寒温并用，辛开苦降，补气和中，使邪去正复，升降相宜，其虽是仲景为寒热错杂之痞证所创，现代多用于治疗胃炎、胃溃疡、胆囊炎等多种证属寒热错杂的消化道疾病，但半夏泻心汤临床价值不限于此。近年来发现其对结肠癌有一定的治疗效果。结肠癌发病以脾虚为基础，气机升降失调为其基本病理过程，其病机虚实夹杂、寒热错杂。半夏泻心汤辛开苦降、平调寒热恰合其扶正尤重脾胃，注重调畅气机的治疗要求[1]。现代研究也证实了此方协同化疗有增效的作用，并可以抑制结肠癌细胞增殖、转移，诱导结肠癌细胞凋亡，且有效阻延结肠炎癌转化。本文就半夏泻心汤治疗结肠癌的临床研究和实验研究进展综述如下。

1 半夏泻心汤治疗结肠癌的临床研究

1.1 减轻化疗消化道反应

化疗是结肠癌治疗的重要手段之一，但其在抑制和杀伤癌细胞的同时带来的消化道不良反应严重影响了患者化疗的完成率和生活质量，因此，减轻消化道反应、提高患者生活质量亦十分重要。化疗药物对结肠癌患者的脾虚之体而言，犹如极寒极热的药毒，攻伐脾胃，窒塞气机，在结肠癌复杂的病理基础上脾虚之体则易化寒化热，最终形成虚实与寒热错杂、升降失常之象，临床表现为恶心呕吐、厌食、脘腹胀满、腹泻等症。众多学者认为化疗后消化道反应与中医“痞证”表现相似，运用半夏泻心汤平调寒热、辛开苦降可有效调整胃肠功能[2]。马婷等[3]认为半夏泻心汤辛热药与苦寒药相伍使用，升散之中寓通泄，通泄之中寄升散，清热而不患寒，散寒而不忧热，可清热和胃，调和牌胃，升降气机，开痞解闷，平逆消满。研究表明，半夏泻心汤能有效减轻结肠癌患者化疗所致的恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，提高化疗完成率，改善患者生活质量，提高患者免疫功能，并在结肠癌术后或放化疗后的继续运用中可有效促进患者的胃肠功能恢复，具有持续改善结肠癌患者生活质量的积极效应[4-9]。

1.2 协同化疗增效

结肠癌属于中医“肠覃”“肠风脏毒”“积聚”的范畴，从其总的病程来看，寒热错杂是基础病机，正邪博弈贯穿始终。“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”(《医宗必读》）结肠癌的发生始于脾胃亏虚，升降失调，气血津液不得输布而停聚，久停则化痰、化湿、化瘀、化热，兼有中阳受损，伴生寒邪；诸邪杂糅，异化为癌毒，即结肠癌瘤发生。故结肠癌以寒热错杂为基础病机，表现为脾虚与痰湿瘀毒寒热的邪实征象共存，以虚实夹杂、气机升降失常为特征。因此重建气血、阴阳平衡是结肠癌治疗的核心。

仲景所创之半夏泻心汤巧用中药四气五味的多层次功效，契合结肠癌各阶段寒热错杂的基本病机，可作为临床治疗结肠癌化裁的基础方剂。在结肠癌早期寒热征象不明显或以邪实为主要矛盾，半夏泻心汤寒热兼投，苦辛并行，无辛温劫阴之弊，避苦寒伤阳之害，且以祛邪为主，兼顾扶正，攻邪而不伤正，调节机体失衡。在结肠癌中晚期，虚实、寒热错杂，气机逆乱，以正虚为主要矛盾，半夏泻心汤以调理气机为基础功效，寒温并用，温清互济，顺脾升胃降之势，脾胃气机调畅才能实现健脾扶正，补而不滞；祛除痰湿瘀毒等病理产物，气血津液才能重新化生与运转；少佐甘温，避免虚不受补之弊。

研究表明半夏泻心汤在一定程度上有化疗增效的作用[10]，能够降低血清癌胚抗原[7]；可有效防止结肠癌复发[11]。一项半夏泻心汤加减联合化疗治疗Ⅲ期结肠癌的疗效观察中发现试验组平均无病生存时间为22.371个月，较单纯化疗组增加了9.439个月[12]，提示半夏泻心汤具有延长患者无病生存期的作用。

1.3 治疗结肠癌前病变

结肠腺瘤、溃疡性结肠癌、克罗恩病都与结肠癌发病密切相关。研究表明炎症是结肠肿瘤的关键驱动因素，溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性炎性肠病均具有发生癌前病变的较高风险[13]，此外，炎症反应在结肠腺瘤发生及其早期癌变中具有决定性作用[14]。因此，慢性炎症的治疗对于结肠癌的预防至关重要。结肠炎癌转化是量变到质变的过程，是脏腑阴阳动态演化的过程。邪正博弈导致脾虚之寒象与痰、湿、瘀、毒胶结化热的热象串扰气机，最终呈现寒热错杂的病理结局。半夏泻心汤在组方上攻补兼施、平调寒热、辛开苦降，可从多个维度兼顾了“炎-癌转化”漫长进程中的病机动态变化。

半夏泻心汤用于治疗结肠癌癌前病变具有较好的临床效果[15]。在一项共纳入8项研究，736例患者的系统评价中显示半夏泻心汤及其加减方治疗溃疡性结肠炎有较好疗效且安全性高[16]。半夏泻心汤可有效改善溃疡性结肠炎的症状和控制炎症，有助于调节患者免疫功能，降低复发率，提高患者生存质量[17-23]。且配合半夏泻心汤保留灌肠可在病患处保持较高的血药浓度，特别是病变累及高位结肠时，同时扩张肠黏膜，增加了药物与肠黏膜的接触面积，改善胃肠血运，修复肠道溃疡面，促进胃肠血液淋巴循环，促进炎症吸收和溃疡愈合，增强免疫功能[24-28]。同时临床研究发现，半夏泻心汤可有效降低慢性炎性肠病患者的肿瘤坏死因子-A(抗原）(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8(Interleukin-8，IL-8）等的水平，提高白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10）的水平，从而减轻肠道炎症反应，改善慢性炎性肠病的临床转归，从而阻延结肠炎癌转化[17，19，20，23，26]。结肠炎癌转化是量变到质变的漫长过程，是脏腑阴阳动态演化的过程，邪正博弈导致脾虚之寒象与痰、湿、瘀、毒胶结化热的热象串扰气机，最终呈现寒热错杂的病理结局，半夏泻心汤在组方上攻补兼施、平调寒热、辛开苦降，从多个维度兼顾了炎癌转化漫长进程中的病机动态变化。半夏泻心汤治疗结肠炎、癌临床证据充分，在治疗炎症远期、结局性评价上明确了其可干预“炎-癌转化”。

2 半夏泻心汤治疗结肠癌的实验研究

2.1 半夏泻心汤化疗增效与减轻消化道反应的机制研究

当代医家对半夏泻心汤化疗增效的机制进行了较多研究。王晓燕等[29]发现半夏泻心汤联合5-FU能够下调mTOR蛋白表达水平，上调抑癌基因PTEN蛋白表达水平，从而抑制人结肠癌HT-29细胞的增殖和转移。此外，PI3K-AKT-mTOR通路是磷脂酰肌醇-3激酶的家族成员之一，是参与细胞糖酵解生成代谢的重要因素；研究结果显示半夏泻心汤联合氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU）防治人结肠癌细胞转移的机制可能与其通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路有关[30]。

半夏泻心汤防治化疗导致的胃肠反应的机制可能与其调节胃泌素、血管活性肽、P物质Neurokinin受体1有关[31]；半夏泻心汤既能提高了超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD）、血清单胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO）的活性，及时清除自由基，减少5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT）的释放，也能促进5-HT的降解以减少向中枢的兴奋传导而调节了胃内压力，减少了胃肠反应的发生[32]。

2.2 半夏泻心汤抑制结肠癌细胞增殖、迁移的机制研究

肿瘤细胞介导的新血管生成有助于肿瘤进展和转移，将肿瘤生长供养路径切断、抑制血管生成，可有效遏制肿瘤扩散与生长[33]。临床研究结果显示抗血管生成治疗可延缓结肠癌的进展[34]。在肿瘤生长过程中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors，VEGFs）是淋巴管生成和血管生成的关键调节因子，VEGFs及其血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也是淋巴管生成和血管生成信号的病理治疗的主要靶点[35]。李良明[36]等发现半夏泻心汤抑制结肠癌细胞增殖与转移与其降低肿瘤细胞VEGFR2 mRNA表达，抑制肿瘤自分泌或旁分泌VEGF，使肿瘤组织生长微环境受损、营养供应减少有关。细胞凋亡通常在正常细胞和组织中以稳定的状态发生，或者作为消除缺陷或多余细胞的一种防御机制[37]，其对于抑制肿瘤细胞增殖有重要意义。研究发现半夏泻心汤可通过上调Bax、半胱氨酸蛋白酶3、半胱氨酸蛋白酶9的蛋白表达，下调Bcl-2的蛋白表达，靶向结肠癌细胞的凋亡。除此之外，半夏泻心汤促进结肠癌细胞凋亡还与其调节丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK）/核因子激活的B细胞的κ-轻链增强表达有关。半夏泻心汤还能降低荷瘤裸鼠的核因子E2相关因子(nuclear factor E2 related factors，Nrf2）和血红素氧合酶-1的蛋白表达，调节氧化应激和炎症反应[38]。罗玉婷等[39]用网络药理学方法和分子对接技术研究揭示了半夏泻心汤抗结肠癌作用的机制：下调SRC蛋白表达抑制结肠癌细胞增殖，调节IL-6、EGFR、VEGFR等因子表达，抑制细胞内蛋白激酶介导的磷酸化级联反应，下调STAT3磷酸化水平，抑制肿瘤相关炎症形成；抑制EGFR/PI3K/Akt信号通路活化，促进细胞自噬与细胞凋亡，降低促炎症因子TNF-α释放，发挥抗炎作用；调节抑癌基因TP53表达，调控细胞周期，诱导细胞凋亡。

以上研究揭示了半夏泻心汤多成分、多靶点、多通路抗结肠癌的作用机制，表明半夏泻心汤可作为一种抗肿瘤药物用于结肠癌的预防和治疗。

2.3 半夏泻心汤阻延结肠“炎-癌转化”的机制研究

对于结肠炎症的有效治疗是阻止结肠炎向结肠癌演变的重要手段，非甾体类抗炎药虽然能有效的延缓结肠炎向结肠癌的转变，但是此类药物长期使用具有副作用，是否可以常规使用于阻止结肠炎癌变，尚存在争议[40]。半夏泻心汤能有效治疗结肠炎、癌疾病，可作为预防结肠炎癌转化的药物应用。

冯娟等[41]在半夏泻心汤干预小鼠结肠炎相关性结肠癌研究中发现半夏泻心汤能够显著地抑制结肠炎向结肠癌的转变。肠道黏膜屏障的功能受损是结肠炎发病的始动因素之一，而肠道菌群紊乱、促炎因子的持续释放、肠道免疫平衡失调均可与肠道黏膜屏障损伤相互作用，加速炎向癌进展[42-43]。徐凤等[44]发现半夏泻心汤可通过升高紧密连接蛋白和咬合蛋白表达，修复上皮屏障结构，降低肠道黏膜通透性，从而阻延溃疡性结肠炎恶化；半夏泻心汤能通过抑制Toll样受体4的表达，减少核因子抑制蛋白α(inhibitor kappa B alpha，IκBα）的磷酸化降解，促使核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB）与IκB-a结合，抑制NF-κB的活化，实现阻延结肠炎癌进程[45]；半夏泻心汤还可通过抑制NF-κB核转录因子p65的活化和增加Nrf2的表达发挥抗炎、抗氧化作用干预结肠炎癌进程[46]。陈健等[47]发现半夏泻心汤可有效促进益生菌的增殖，抑制条件致病菌的生长，改善肠道微生态结构。试验表明半夏泻心汤可调控肠道免疫微环境，其能升高脾脏指数和吞噬率，双向调节自然杀伤细胞(natural killer cell，NK）的活性，调节CD4/CD8的平衡，还可对抗TNBS诱导结肠炎大鼠升高的CD4+T细胞的数目和蛋白表达[48]。张艳等[49]发现半夏泻心汤可通过降低Th1细胞因子，升高Th2细胞因子，综合调控小鼠免疫微环境，恢复Th1/Th2免疫平衡稳态，改善肠道炎症。以上研究表明，半夏泻心汤有效阻延结肠炎癌转化与修复肠道黏膜损伤，调节肠道菌群和调节机体免疫等多靶点作用相关。

3 总结与展望

随着结肠癌的发病率逐年上升，对于结肠癌及结肠癌前病变的防治至关重要。大量研究表明半夏泻心汤治疗结肠癌具有良好的效果，且在慢性结肠炎性疾病中也取得了较好疗效，提示其在结肠“炎-癌转化”的治疗中有可能发挥更大的作用。但目前研究仍存在不足：①缺乏大样本、多中心、随机、对照、双盲的临床研究；②临床用治范围多停留在消化道反应方面，是否具有延长结肠癌患者生存期等其他作用，还需进一步研究；③目前关于半夏泻心汤治疗结肠癌的具体分子机制研究仍不明确，还需深入研究。

半夏泻心汤出自《伤寒论杂病》，主治寒热互结于中焦的痞证，具有调整机体功能与消除病因相结合的整体治疗功效。目前半夏泻心汤治疗结肠癌的临床及实验证据虽不完备，日后应进一步完善半夏泻心汤治疗结肠炎、癌疾病的临床研究，以明确其阻延结肠“炎-癌转化”的长期疗效，并提供高质量的循证证据；同时也需要探索构建成熟的结肠“炎-癌转化”小鼠模型，从而为深入探究半夏泻心汤阻延结肠“炎-癌转化”的机制提供模型支持。