附子理中汤干预结肠炎癌转化的研究进展

菅佳宁， 井海亮， 王钧冬， 由凤鸣，2， 严然

1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学肿瘤研究所，四川 成都 610075

结肠炎癌转化是炎性肠病长期持续向癌症演进的动态过程。慢性炎症可迁延进展为结肠癌，即结肠炎相关性癌症(colitis associated cancer，CAC），其中炎症性肠病伴异型增生是结肠癌变过程的重要表现。炎症性肠病主要包括克罗恩病与溃疡性结肠炎，此类患者的结肠癌患病率高于正常人2倍之多，死亡率高达15%[1]。一项基于1 209份病历的临床观察显示炎症性肠病的病程持续时间是结肠癌的高危因素，与结肠癌发病率正相关[2]。结肠炎癌转化具有起病缓慢、病程长、可预见的特征，因而抑制慢性结肠炎恶性转化、延缓或阻断实体瘤形成，已成为结肠癌防治的研究重点。而中医药基于“既病防变”思想指导，通过肠道炎症迁延阶段进行早期干预，在阻延结肠炎癌转化进程方面取得一定进展。故本文基于结肠炎癌转化过程的中医病机与治法，对附子理中汤干预结肠炎癌转化的基础与临床研究进展进行综述。

1 结肠炎癌转化的病机与治法探析

结肠炎癌转化是炎症性肠病长期持续，肠上皮异型增生趋于癌变的进展过程[3]，归属中医“肠风”“肠澼”“泄泻”“痢疾”等范畴[4]，多以先天禀赋不足、正气亏虚、饮食失节、情志失调等为主要发病因素[5]。《景岳全书·杂证谟·痢疾》云：“凡里急后重者，病在广肠最下之处，而其病本，则不在广肠，而在脾肾。”脾虚运化无力，肾阳亏虚失蒸腾气化之力，大肠传导失司，三者合而为病即表现为体内糟粕排出异常，多以腹痛、腹泻、大便频次及性状改变为主要临床表现。“脾病者，虚则腹满，肠鸣，飨泄，食不化。”在结肠炎癌转化过程中，脾虚为其病生之端，脾虚湿停蕴而生热，损伤肠道脉络，清浊难分发为泄泻，热盛肉腐则溃而成疡，肠黏膜上皮溃疡糜烂，出现黏液脓血便；然久病及肾，脾虚运化无力，肾精难得充养。“肾脏……真阳虚则水邪胜，水气内溢，必渍脾而为泄泻。”肾阳亏虚，失于蒸腾气化，水土失和使精微失于输布，阻滞不通，肠道自稳态难以维持，痰瘀毒邪积聚肠内。脾阳日损难以充养肾精，肾阳日亏难以温煦脾阳，运化失常，清浊并下则久泻不止，炎症迁延反复，肠黏膜上皮形成“炎症损伤-修复”的恶性循环，日趋于癌变，故“脾肾阳虚”当为结肠炎癌转化过程中的关键病机。

明代李中梓在《医宗必读·泄泻》中创治泄九法，主张“土德无惭，水邪不滥，故泻皆成于土湿，湿皆本于脾虚”，“积虚者必挟寒，脾虚者必补肾”，故当倡“寒者温之”之法，重燥脾温肾，健脾温肾治法自此而立沿用至今[6]。现代诸多医家学者亦对结肠炎、结肠癌等肠道病变的相关文献进行了分析研究。李毅等[7]的研究统计结果显示，脾肾阳虚证高居溃疡性结肠炎证型分布第三位；王振祥等[8]通过统计分析大肠癌相关文献得出结论：脾肾阳虚证为大肠癌的主要证型之一，且温补脾肾为其重要治法。可见“脾肾阳虚”在结肠病变恶性演进过程中具有重要地位，此病机从古至今已被诸多医家认可，故当选“健脾温肾”为阻延结肠炎癌转化的关键治法。

2 附子理中汤的内涵解读

附子理中汤出自《三因极一病证方论》，主奏健脾温肾之功效。清代罗美《古今名医方论》中记载：“程郊倩曰，阳之动始于温，温气得而谷精运，谷气升而中气赡，故名理中。实以燮理之功，予中焦之阳也。”附子理中汤以“通行十二经纯阳之要药”之附子，尽显温经散寒之力，“除脾湿肾寒，补下焦阳虚”；人参甘而微温，可健脾益气、补虚复元；白术为“补气健脾第一要药”，尤擅健脾补中益气，与人参相合以健脾培土。干姜辛温，使后天之本得以温养，中焦脾土生化有源。清代吴瑭在《温病条辨》对附子理中汤进行了阐释：“人参、甘草，胃之守药；白术、甘草，脾之守药；干姜能通能守，上下两泄者，故脾胃两守之。且守中有通，通中有守，以守药作通用，以通药作守用。”“热不过附子，甜不过甘草”，清代郑钦安在《医理真传》以附子喻火，甘草喻土，主张其以药性之至极，补人身立命之至极，二药相伍寓有回阳之义。“非附子不能挽救欲绝之真阳，非姜术不能培中宫之土气”，脾肾阳虚之证当首选附子理中汤，以达健脾补肾回阳之效。

3 附子理中汤与结肠炎癌转化

在结肠炎癌转化过程中，慢性炎症的反复刺激下，通过诱导DNA甲基化、组蛋白修饰、基因突变等多种途径加速肠黏膜上皮的异型增生与癌变进程，实现由“炎-不典型增生-癌”的递衍。而诸多现代研究已证实附子理中汤在结肠炎癌转化的不同阶段干预作用显著，临床疗效确切。

3.1 附子理中汤干预结肠炎癌转化的基础研究进展

结肠炎癌转化早期，肠道慢性炎症于体内缠绵，机体主要通过肠上皮细胞的增殖途径修复受损上皮，以肠道炎症的“损伤-修复”循环为主要特征。镜下观察结肠炎病理组织可见，肠黏膜组织损伤明显，可出现不同程度的充血、水肿、炎性细胞浸润、异型增生和隐窝形态结构改变等病理特征，而附子理中汤可有效阻延早期肠道炎症反应的浸润侵袭。一方面，其可干预肠道损伤进程：谭玮璐等[9]的研究表明附子理中汤可抑制大鼠肠黏膜NALP-3炎性体炎症小体生成、抑制免疫应答过激以保护肠黏膜组织结构的完整性；郝彦伟等[10]的研究表明，加味附子理中汤可通过干预mTOR信号通路下调mTOR/p-S6K1的表达水平，促进UC大鼠受损结肠黏膜的改善和修复；张艳晓等[11]构建脾肾阳虚的溃疡性结肠炎大鼠模型，分别将高、中、低剂量附子理中汤经灌肠途径给药，证实附子理中汤灌肠可下调大鼠结肠组织中黏附分子免疫球蛋白成员之一ICAM-1的表达水平，抑制炎性因子IL-6和IL-8的释放，使肠道充血水肿、炎性细胞浸润、腺体扭曲、排列紊乱得到改善。另一方面，附子理中汤可参与调节体内水液代谢：内在膜蛋白AQP4可对机体的水液代谢进行调节，王露瑶等[12]使用附子理中汤干预脾阳虚大鼠模型，证明高剂量附子理中汤可上调AQP4含量和AQP4 mRNA表达，重新调节体内的水液代谢，实现胃肠黏膜对水液的重吸收。这些研究提示附子理中汤可通过促肠黏膜损伤修复，重调水液代谢等途径遏制肠道炎症迁延与恶性演进。

炎症介质肿瘤起始细胞(Tumor initiating cells，TICs）、炎症细胞因子参与构建肠道炎性微环境，炎症反应经炎症信号通路刺激肠上皮的不典型增生，成为CAC发生与演进的驱动因素[13]。而在结肠炎癌转化后期，附子理中汤及组成药物亦被证实干预作用显著。石金凤等[14]使用大黄水煎液构建脾虚泄泻的大鼠模型进行附子理中方干预的因子研究，证明其可上调胃泌素GAS和胃动素MTL，降低血管活性肠肽VIP，下调细胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ表达水平，通过调节胃肠激素和抑制自由基生成实现干预对肠道的调复作用。方中附子含木脂素化合物、β-谷甾醇桂皮酸、丁二酸、乙内酰脲类化合物等多种成分[15]，可经诱导结肠癌SW480细胞凋亡、增殖和迁移发挥抗肿瘤活性[16-17]；人参皂苷可抑制血管内皮生长因子VEGF的分泌，上调caspase-3、caspase-9蛋白的表达量，拮抗新生血管生成，实现其对结肠癌细胞增殖失控和程序紊乱的调控[18]；白术内酯I通过干预AKT/mTOR信号转导抑制结肠癌细胞增殖以及调节糖代谢，从而发挥拮抗炎癌转化效应[19]。可见附子理中汤配伍严谨，方证明确，在炎癌转化后期可通过调控细胞周期、抗新生血管生成、调节肿瘤细胞能量代谢等途径参与诱导肿瘤细胞凋亡，进而在阻延结肠炎癌转化中发挥优势效应。

3.2 附子理中汤干预结肠炎癌转化的临床研究进展

炎症性肠病迁延难愈，长期持续则易变生CAC，对患者的生活质量和情绪等均有不同程度影响。在“既病防变”思想指导下，选用附子理中汤在炎癌转化早期进行干预疗效确切。临床观察发现，附子理中汤或附子理中汤联合温针灸可明显改善溃疡性结肠炎患者腹痛、腹泻、黏液脓血便等临床表现，同时具有较高的安全性[20-21]；高继强[22]以溃疡性结肠炎患者为研究对象，在附子理中汤方加减治疗2个疗程后进行评估，结果显示附子理中汤加减的总有效率达97.5%，且头痛、头晕等不良反应发生率降低；刘佳丽等[23]检索文献后纳入附子理中汤相关的8个研究，研究对象包含730例患者，经数据分析得出附子理中汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎较单用柳氮磺嘧啶或五维他口服液西药治疗临床疗效较显著，而单用附子理中汤加减对改善患者腹泻、脓血便等临床症状疗效更为显著，并可减少患者心情焦虑、营养障碍等不良反应的发生。这些研究提示附子理中汤及其加减对缓解早期慢性肠道炎症性疾病临床症状、减轻不良反应等有良好效果。

“损伤-修复”的恶性循环加重肠上皮微环境稳态失衡，屏障功能缺陷，免疫应答、炎症反应致使肠道受损部位不典型增生积累，加速肠上皮细胞的恶性转化，逐渐演变为结肠癌[24]。相关研究已证实，附子理中汤可在调节蛋白质的合成代谢、机体内分泌及免疫功能方面发挥突出优势[25]。裴正学认为大肠癌乃寒气客于肠，同卫气相持，阴阳格拒致息肉内生，治疗上主张以“扶正固本”为指导思想，临床多选用附子理中汤加味治疗肠风虚寒型肠癌[26]；王禹堂[27]多以附子理中丸大补下焦元阳，改善肠癌患者脾肾阳虚日久、命门火衰之象；李猛[28]在一项中医药治疗晚期大肠癌患者近期疗效的研究中，设单纯中药组、中药全程联合化疗组及单纯化疗组三组，其中以附子理中汤合四神丸加减干预脾肾阳虚型患者，配合平消胶囊、参一胶囊消癥散结，结果显示患者的自然杀伤细胞和T淋巴细胞亚群CD4+/CD8+与治疗前相比均有明显升高，且优于单纯化疗组，一定程度上证明附子理中汤可提高患者细胞免疫水平，纠正免疫调节紊乱，进而提高患者生存质量，延长生存期；陈乃杰等[29]进行中医辨证配合化疗治疗26例晚期大肠癌患者，证实附子理中汤干预可改善脾肾阳虚患者腹部疼痛、便秘、腹泻、疲乏无力等临床症状；贾小强等[30]对大肠癌术后辅助化疗患者辨证施治，选用附子理中汤和四神丸加减治疗脾肾阳虚型患者，结果表明中西医结合治疗可明显改善患者的生活质量，同时发挥增效减毒之功，减轻化疗引起的毒副作用。针对贯穿于结肠炎癌转化过程中“脾肾阳虚”之机，附子理中汤及其加减方尽其温阳之力，振奋、鼓舞肾阳进而温煦脾阳，在临床广泛应用于结肠病变演进的各个阶段，患者从中均有不同程度受益。

4 小结

《素问·至真要大论》提出“寒者热之”“劳者温之”“坚者削之”“结者散之”“留者攻之”等治则，然而结肠炎癌转化作为长期反复递衍恶变所生之病，当权衡攻补之法，正如“治积之要，在知攻补之宜，而攻补之宜，当于孰缓孰急中辨之”。附子理中汤作为健脾温肾代表方剂，经口服、灌肠或联合西药、温针灸等多种途径参与结肠炎癌转化的治疗，改善患者久病脾肾阳虚之体，在遏制疾病的发展演变方面取得了一定疗效，可为后期临床实践提供参考。然而目前尚缺乏高质量的循证证据，今后可开展更深入、系统的基础研究及多中心、大样本临床试验研究，为进一步临床推广提供支持。