桂枝茯苓丸在子宫肌瘤治疗中的应用研究

王俏， 张真真， 万贵平

1.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210046；2.江苏省中西医结合医院妇产科，江苏 南京 210046

1 概述

子宫肌瘤是妇科常见良性肿瘤疾病之一，其具有激素依赖性，即肌瘤体积会随着妇女体内雌孕激素水平的波动而变化。子宫肌瘤在育龄期妇女中较为高发，青春期和围绝经期妇女的发病率相对较低[1]。部分子宫肌瘤患者没有明显的临床表现，此类患者西医多采用期待疗法，不予特殊治疗，只需定期复查B超观察肌瘤大小即可。约30%的子宫肌瘤患者会出现典型的异常阴道流血、月经不调、剧烈盆腔痛和不孕等临床表现，严重影响患病妇女的心理健康和生活质量[2]。西医对有症状患者治疗多选择激素类药物、高能聚焦超声、子宫动脉栓塞术、子宫切除术等药物和手术治疗[3-4]，可取得一定的疗效。但是激素类药物服药后副作用大、术后肌瘤复发率高，子宫切除术也难以被年轻妇女接受，所以寻求更加安全有效的治疗方式是目前亟需解决的问题。中医药治疗子宫肌瘤以“活血化瘀消癥”为治法，方多选用经方桂枝茯苓丸，其具有副作用小、疗效较好的优势。

东汉著名医家张仲景创设“桂枝茯苓丸”方，以“活血化瘀，缓消癥块”为功。“桂枝茯苓丸”首见于《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十篇》，原文曰：“妇人宿有癥病，经断未及三月……桂枝茯苓丸主之。”原文详细论述了妇女妊娠与癥病经停的鉴别要点及妇女癥病漏下不止的中医病机和治疗原则，故后世医家多将此方用于治疗妇人素有癥病，致妊娠胎动不安或漏下不止之证。随着现代中药药理学的不断研究，现代医家结合桂枝茯苓丸“活血化瘀消癥”的功效特点将其应用范围扩大到肿瘤领域，尤以妇科肿瘤为甚。其中众多学者发现桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的临床显效率较高，症状改善明显，故本文将着重综述桂枝茯苓丸在子宫肌瘤中的应用研究。

2 基于中医病机探讨桂枝茯苓丸与子宫肌瘤的相关性

子宫肌瘤属于中医“癥瘕”“石瘕”等范畴，其病机主要是脏腑功能失和、气血失调，冲任胞脉受损，痰湿、血瘀、寒凝等实邪阻滞胞宫，积而不解，日久聚而为包块。“气血运行失常”是子宫肌瘤发生发展的关键环节，所以“活血化瘀、软坚散结”即为子宫肌瘤的根本治疗之法。“桂枝茯苓丸”由桂枝、茯苓、牡丹、桃仁、芍药五味药组成，其中桂枝温通血脉，又兼化气利水为君药，桃仁破血下瘀、茯苓健脾渗淡利湿、牡丹皮活血化瘀，清热凉血共为臣药，芍药缓急止痛、养血和血为佐药，诸药合用，共奏活血化瘀，缓消癥块之功。因此，桂枝茯苓丸可用于子宫肌瘤的治疗。

3 桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的机制探讨

子宫肌瘤的发病机制目前尚不明确，临床中使用桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的疗效十分显著[5-6]，因此许多学者尝试通过动物、细胞等实验方法研究桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的机理并初步探索子宫肌瘤的发病机制，以求为中医临床实践提供有力的理论支持，现将近年文献研究内容分类归纳汇总如下。

3.1 降低性激素水平

子宫肌瘤患者若伴体内性激素水平异常升高，临床上使用抗孕激素受体拮抗剂—米非司酮等激素类药物治疗可以有效缩小肿瘤体积，延缓肿瘤生长，因此子宫肌瘤与卵巢激素密切相关，这提示降低体内雌、孕激素是治疗子宫肌瘤的有效途径。

多位学者[7-9]在临床对照研究中发现经桂枝茯苓丸治疗后的子宫肌瘤患者血清中的雌孕激素及其受体、黄体生成素、卵泡刺激素等性激素含量显著下降，肌瘤体积缩小，临床症状明显缓解，与西医雌、孕激素疗效相当。陈智昌[10]通过雌激素单一刺激建立小鼠模型，发现桂枝茯苓丸可以下调PI3K、p-Akt蛋白水平，介导PI3K-AKT信号通路减少雌孕激素受体ER、PR的表达，降低子宫组织对雌孕激素的敏感性，抑制子宫平滑肌细胞增厚和子宫组织纤维化，达到拮抗子宫肌瘤生长的目的。但是此小鼠造模方法缺少孕激素联合刺激，造模方法与临床实际符合度较低；实验只观察子宫形态学改变，缺少细胞层面的深入探索。姚祺等[11]运用雌孕激素负荷疗法建立大鼠模型发现桂枝茯苓丸可以介导PI3K-AKT信号通路下调雌孕激素及受体的表达，同时上调细胞凋亡因子Caspase-3表达，促进子宫平滑肌瘤细胞凋亡和改善子宫平滑肌细胞的核固缩、内质网扩张、线粒体肿胀和嵴断裂的异常微观结构，达到治疗子宫肌瘤的目的。此雌孕激素负荷造模方法更贴近临床实际，并深入细胞超微结构研究，但缺少通路上游因子的探索。

3.2 改善血流流变学

子宫肌瘤可以随着子宫血流增加而生长加速[12]，西医治疗子宫肌瘤采用的子宫动脉栓塞术也是旨在减少子宫血供，延缓肌瘤生长。蒋艳等[13]发现米非司酮联合桂枝茯苓丸治疗后的子宫肌瘤患者行阴道超声显示子宫血流阻力指数升高，收缩期峰值速度以及舒张期最小血流速度降低，推测桂枝茯苓丸可以通过舒张外周血管、降低血流速度和增加血流阻力两方面阻断肌瘤的供血来抑制肌瘤的生长。陈国念等[14]发现单纯服用桂枝茯苓丸或者服用苍砂白芥汤合桂枝茯苓丸的肌瘤患者子宫血流阻力指数降低，有效改善子宫血液微循环，减轻痛经、缩小肌瘤大小。蒋艳与陈国念的子宫阻力实验结果相反，但二人均只根据实验结果提出猜想并未进行反向验证，此外蒋艳采用的是中西医结合疗法，陈国念是单纯中医疗法，二人均缺乏单纯中医对照组或单纯西医对照组，导致实验结果缺乏对比性，实验结论说服力也因此下降。

冯文丽等[15-18]发现经桂枝茯苓丸治疗后的肌瘤患者血清中血浆黏度、全血黏度高低切、血小板聚集率显著降低，临床症状明显缓解；李莉等[19]予以子宫肌瘤血瘀证大鼠模型桂枝茯苓丸灌胃后发现大鼠血清的凝血时间延长、凝血酶原时间和凝血活酶时间上调、瘤体体积缩小，推测桂枝茯苓丸可以降低血液黏度，良好的缓解因子宫肌瘤导致的子宫血液循环障碍；还可以抑制血小板聚集、延长凝血酶原时间，减少血栓形成，有效预防子宫肌瘤复发。这与子宫肌瘤瘀久成癥的中医病机和活血化瘀，缓消癥块的治则不谋而合。但目前关于血流流变与子宫肌瘤之间的关系相关研究仅停留在疗效改变层面，缺少相关机制的探索。

3.3 减少血管生成

桂枝茯苓丸可能通过减少子宫肌瘤内血管的生成治疗子宫肌瘤。郑永瑜等[20-22]发现桂枝茯苓丸可以下调与血管生成密切相关的血管内皮生长因子、血管生成素2和低氧诱导因子-1α，有效减少子宫肌瘤内血管生成，切断子宫肌瘤血供，抑制子宫肌瘤生长。

3.4 调控基因

micRNA是长度为21～25 nt的小型非编码RNA组成的家族，与子宫肌瘤的发生发展密切相关[23]。同时，micRNA也可通过介导炎症、血管生成和细胞增生来抑制子宫肌瘤的生长[24]。郑冬雪等[25]发现桂枝茯苓丸可以通过降低雌孕激素水平诱导子宫肌瘤模型大鼠micRNA的表达谱改变，抑制肌瘤生长。郑冬雪通过互补干扰RNA基因芯片检测子宫micRNA基因表达谱，筛选出miR-187-3p、miR-330-5p存在差异表达，运用GO分析预测桂枝茯苓丸干预子宫肌瘤模型大鼠的通路包括MAPK信号通路、Wnt信号通路、mTOR信号通路和VEGF信号通路。刘津源等[26]研究发现桂枝茯苓丸可以通过miR214-PI3K-AKT信号通路下调miR-214及其调控的下游信号分子PIK3R1、AKT3的基因表达，缩小肌瘤体积，延缓肌瘤生长速度，改善患者临床症状。

桂枝茯苓丸可能通过调控micRNA阻止肌瘤生长，但具体相关的基因及信号通路仍有待继续探索。

3.5 改善免疫和炎症水平

桂枝茯苓丸对子宫肌瘤患者具有改善免疫功能及减轻炎症水平。吕吉冬等[27-28]发现桂枝茯苓丸可以降低子宫肌瘤患者糖类抗原CA-125、肿瘤坏死因子TNF-α等炎症因子的水平，上调免疫功能指标CD3+、CD4+、CD8+、白介素IL-22，抑制子宫肌瘤生长。这可能与现代药理学研究中桂枝茯苓丸中茯苓、牡丹皮的抗炎成分有关[29-30]。

4 桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的临床应用方式

在实验研究和临床对照研究中均发现桂枝茯苓丸在缩小子宫肌瘤大小、延缓子宫肌瘤生长速度和改善痛经、月经不调等典型临床表现方面疗效显著，因此为更好地指导桂枝茯苓丸的临床应用，笔者将近年关于桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的临床应用方式相关文献进行归纳汇总。目前临床中多采用中西医结合疗法、中药复方加减、针(灸）药结合三种手段治疗子宫肌瘤，现将具体内容综述如下。

4.1 中西医结合治疗子宫肌瘤

中医药治疗安全有效，可以避免一些激素类药物的副作用，但治疗疗程较长；西药显效较快，二者结合常有事半功倍的效果，所以中西医结合疗法在临床被广泛应用。多位学者[31-33]通过临床病例对照研究发现桂枝茯苓丸联合米非司酮治疗子宫肌瘤的临床有效率(症状和肌瘤大小的改善）、激素水平、血流流变学指标、炎症指标均优于单独使用米非司酮。郑永瑜等[20，34-35]使用桂枝茯苓丸联合促性腺激素释放激素激动剂、甲基睾丸素以及联合左炔诺孕酮宫内节育的疗效也均优于单独使用西药。

手术治疗是目前临床常用的治疗子宫肌瘤的治疗手段。研究发现[36-37]在腹腔镜剥除肌瘤术前加服桂枝茯苓丸可以缩短手术时间，降低术中出血率；术后加服桂枝茯苓丸也可以减少术后并发症、缩短恢复时间、降低复发率。周琼等[38-39]在高强度聚焦超声治疗、子宫动脉栓塞术后加用桂枝茯苓丸具有较好的疗效，所以中西医结合疗法治疗子宫肌瘤可以提高疗效。

4.2 中药复方治疗子宫肌瘤

中药复方由多味中药组合而成，可以根据患者不同的体质、临床表现进行药物的加减，因此中医药具有多靶点、个性化治疗的优势。“四君子汤”中人参、白术、茯苓、甘草四药合用共奏补中益气、健脾燥湿之功。多位学者[40-42]将四君子汤与桂枝茯苓丸合用治疗子宫肌瘤，其中邱海霞[43]发现此复方临床有效率高达95.45%，经复方治疗后的瘤体体积缩小明显，复方组治疗前(125.7±36.1）cm3，治疗后(64.4 ± 18.3）cm3；西药组治疗前(131.4 ± 36.6）cm3，治疗后(82.1 ± 24.6）cm3，盆腔痛、阴道流血等不良表现显著缓解，生存质量评分(quality of life，QOL）也提高；肖瑞[44]使用桂枝茯苓丸合当归芍药散治疗子宫肌瘤合并妊娠腹痛、陈国念[14]采用苍砂白芥汤联合桂枝茯苓丸治疗痰瘀互结型子宫肌瘤、马设召[45]运用阳和汤联合桂枝茯苓丸、益母草、马鞭草治疗寒凝血瘀型子宫肌瘤的中药复方组在缩小子宫肿瘤体积、改善盆腹腔症状方面取得较均单独使用桂枝茯苓丸组更显著的疗效，同时也发现复方组的不良反应和复发率也低于单独使用桂枝茯苓丸组。所以，在辨证论治的前提下桂枝茯苓丸复方可以更好的发挥活血化瘀消癥的功效。这提示医家可在桂枝茯苓丸方基础上再根据患者自身气血阴阳盛衰和病理产物的不同适度配以益气、温阳、化痰、理气等中草药和复方，以求更好地促进机体阴阳调和，脏腑气机恢复，取得更理想的疗效。

4.3 针(灸）药结合治疗子宫肌瘤

针灸是中医治疗中独具特色的治法，研究发现[46]针刺可以改善体内激素水平，加速新陈代谢，提高机体免疫力，激活NK细胞活性，抑制子宫肌瘤生长。张晶改等[47]在予以肾虚血瘀证子宫肌瘤患者桂枝茯苓丸汤剂的同时采针刺内关穴、气海穴大补元气，理气止痛，4周后患者激素水平、血流流变指标明显低于仅服用桂枝茯苓丸组；刘二兰等[48]对气滞血瘀型子宫肌瘤患者经后连续3天予以关元穴、三阴交穴(双侧）、子宫穴(双侧）进行穴位埋线治疗，瘤体体积缩小及月经周期和经期改善等显效率达95%，优于仅服中药组且不良反应小。陈维梅等[49]通过隔姜灸痞根、肾俞、次髎、关元、子宫、气海等穴位配合桂枝茯苓丸汤剂治疗血瘀型子宫肌瘤患者，发现其子宫肌瘤病灶明显缩小，月经周期亦逐渐规律。针药结合治疗子宫肌瘤疗效显著，目前临床已广泛使用[50-52]，通过总结近年文献发现针药结合治疗子宫肌瘤的针刺选穴的主穴多为子宫穴、关元、天枢、三阴交、足三里等；配穴的选取常根据临床症状选择：月经量多者取血海、膈俞；易怒者多取阳陵泉、太冲；寒湿者多取神阙、归来、至阳；肾虚者多取水分。针刺手法多为平补平泻。

5 讨论

桂枝茯苓丸是妇科经典方剂，以活血化瘀、消癥散结为功效，仲景时代常用于“癥胎互见”之病症。但随着现代中医的不断实践和药理学发展，桂枝茯苓丸的应用范围逐渐扩大，可用作治疗多种疾病。笔者通过对桂枝茯苓丸证治医案的汇总分析，发现经桂枝茯苓丸治疗有效的疾病都有一个共同的特点——病因均与“气机阻滞、瘀血内停”密切相关。因此这启示临床应用经方时不可拘泥于古方限定，而应该深入挖掘方剂的核心机理与疾病根本病机，结合临床经验灵活多变得运用方剂。

通过实验的方法研究经方机理是证实其功效的客观途径。现代药理学研究发现桂枝茯苓丸具有抗炎、镇痛、抗肿瘤的作用[29]，多项动物、细胞实验均显示桂枝茯苓丸可以降低雌孕激素水平，促进血液微循环，抑制子宫肌瘤生长；调节机体免疫功能，有效预防子宫肌瘤复发。但是，目前的研究多以整个方剂为切入点，忽略了对其中单味药及其有效成分的深入探讨。未来可以探索桂枝茯苓丸中单味中药的作用靶点，与子宫肌瘤的疾病靶点进行匹配，以求更深层次的挖掘子宫肌瘤发病机理和桂枝茯苓丸方的作用机制，更好地指导临床用药。