日光性角化病研究进展

何 丽 武小青 李江斌 魏露露 申焕君 林雪霏 朱 威

首都医科大学宣武医院皮肤性病科，北京，100053

日光性角化病，又称光线性角化病或老年性角化病，1826年由Dubreuilh提出[1]。日光性角化病是由表皮不同程度发育不良的角化细胞增殖形成的，即上皮内角化细胞异常增生，它们有潜在转化为非黑素瘤皮肤癌的可能。本文将对日光性角化病的流行病学、发病机制、临床和组织学特征、诊断及治疗进行综述。

1 流行病学

日光性角化病的患病率随患者年龄的增长而增加，性别、年龄、种族、地理位置等均影响日光性角化病的发生。在西班牙的一项研究中，年龄45岁以上的患者中日光性角化病的患病率为28.6%，男性的患病率高于女性，男女患病率均随年龄增加[2]而增加。在亚洲人口中，日光性角化病患病率较低。在韩国，年龄在40岁的人群中患者占0.02%，在60岁的人群中患者占0.09%，在70岁的人群中患者占0.21%[3]。 在中国，一项基于大宗人群的研究(评估了1 590 817例患者)发现日光性角化病患病率为0.52%，平均年龄为(69.8±11.8)岁[4]。皮肤白皙的种族更容易受到紫外线辐射致癌作用的影响，其发生日光性角化病的风险也更高，OR值为1.7～6.9[5]。文献[6]报道日光性角化病的发病率在澳大利亚较高，因澳大利亚人皮肤类型为白种人，并且暴露于紫外线辐射的程度很高，其次是美国和欧洲。此外，地理位置与人群所暴露的紫外线辐射率相关，甚至可能影响已迁移人口的患病率，世界卫生组织估计生活在赤道附近的白种人的患病水平最高[7]。

2 发病机制

日光性角化病发病原因主要包括个人因素和环境因素，目前认为紫外线辐射诱导抑癌基因p53突变，p53中的胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，进而表达功能异常的基因产物，导致发育不良细胞不受控制的增殖，并最终引起日光性角化病的发生。该病发病机制涉及炎症反应、氧化应激、免疫抑制、凋亡减弱、细胞周期失调、细胞增殖和组织重建。

紫外线辐射可激活NF-κB信号通路，产生白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子等炎症因子，同时可激活花生四烯酸途径，该途径是由活化的肥大细胞和巨噬细胞迁移抑制因子介导，无论是NF-κB信号通路还是花生四烯酸途径，均参与日光性角化病的炎症反应过程[8]。紫外线辐射引起细胞内活性氧大量产生，活性氧可引起氧化应激反应，导致脂质过氧化、蛋白质羰基化及DNA转变成8-羟化脱氧鸟苷，从而可破坏基因组DNA和线粒体DNA。细胞凋亡障碍可由抑制、消除或激活CD95、凋亡相关的肿瘤坏死因子、促凋亡肿瘤抑制基因等引起，也可由调节p53的凋亡活性引起[9]。

既往有皮肤肿瘤病史对日光性角化病的患病率有重要影响，它反映了个体的遗传因素，这可能会影响个体对紫外线辐射的敏感性[10]。有文献[11]评估了职业性日晒对日光性角化病发展的影响，发现来自户外地区的工人发生日光性角化病的风险较普通人群高2～3倍，且发生皮肤肿瘤的风险亦增加。此外，紫外线辐射致癌作用可导致皮肤瘤形成和细胞增殖异常，长期使用全身性免疫抑制药物的患者是肿瘤和细胞增殖的特定危险人群，免疫抑制患者的日光性角化病患病率更高，这些病变发展为鳞状细胞癌的风险也更高[12]。澳大利亚一项研究[13]发现平均年龄为54岁的495例肾和肝移植患者，平均免疫抑制时间为8.9 年，日光性角化病的患病率为80%，其中30%患者皮损数大于5个。

综上，年龄、性别、皮肤型别、既往皮肤肿瘤病史、职业性紫外线暴露等均为日光性角化病发展的独立危险因素。细胞因子调节异常、免疫抑制、细胞分化及凋亡异常等参与了日光性角化病的发生。

3 临床和组织学特征

日光性角化病皮损表现为红斑、丘疹或斑块，通常边界不清，并且可能被黏附的干鳞屑所覆盖，病变可为单个或多个，其颜色可以是粉红色、红色或褐色，有时通过触诊比通过肉眼检查可以更好的识别它们。日光性角化病是紫外线长期照射引起的一种癌前病变，有研究者甚至将其看作原位鳞癌，而非癌前病变，未经治疗发展为鳞癌的概率为0.023%～16%，且发展为侵袭性鳞癌的风险可高于鲍恩病[14]。日光性角化病皮损临近皮肤出现多个皮损或慢性紫外线损伤的其它表现，将会大大增加疾病进展的风险[15]。日光性角化病主要发生在慢性光暴露的皮肤区域，例如面部、秃头区域的头皮、颈部、肩膀、前臂和手背。无论男性还是女性，病变都最常见于上肢、面部和头皮区域。头部、颈部和前臂占报告病变的 75%[16]。

日光性角化病的组织病理学表现：表皮结构异常、角质形成细胞成熟不良、细胞有丝分裂数目增加且极性丧失、表皮基底层可见非典型和多形性角质形成细胞、淋巴细胞和组织细胞组成的轻度炎性浸润、棘层增厚、棘层松解及日光辐射引起的弹性纤维变性等。根据组织病理学检查，还可以将日光性角化病分为六个亚型：萎缩型、肥大型、原位癌型、棘层松解型、苔藓样型、色素型[17]。

4 诊断

日光性角化病的诊断主要根据症状体征和皮肤活检，活检的主要标准：大病灶(直径> 1 cm)、出血、溃疡或硬结、病灶快速生长、出现红斑。次要标准：严重的皮肤瘙痒、疼痛、色素沉着、角化过度和较明显的病变[18]。发生在黏膜区域的鳞癌进展风险较高，故当有溃疡、黏膜下层增厚、皮肤纹理改变或从唇联合到邻近皮肤的过渡不清晰时，应尽早行病灶活检[19]。本病皮损病理类型复杂，且不同亚型病理表型均不同，虽临床与病理诊断符合率不高，但病理诊断目前仍是其重要诊断指标。此外，非侵入性成像方法对日光性角化病的诊断也具有重要意义，如共聚焦显微镜、光学相干断层扫描等。

皮肤镜作为一种快速、无创的检查方法，对日光性角化病的诊断具有较高的灵敏度和特异性，分别为98.7%和95%[20]，皮肤镜对于难以判断病变良恶性的患者具有重要的诊断价值[21]。面部日光性角化病皮肤镜下表现有：(1)毛囊周围形成粉红色假血管网状的红斑；(2) 黄白色的鳞屑；(3)围绕毛囊的细小波浪形血管；(4)充满角化栓的毛囊开口[22]。非面部日光性角化病的皮肤镜下可见红斑和浅表性鳞屑，有时伴有点状血管[23，24]。色素性日光性角化病的皮肤镜表现为：褐色假网络、均质、环状颗粒、斑点状和球状的褐色或灰色色素沉着、内部有灰色的晕圈，面部以色素沉着性假网络以及颗粒状环形色素沉着为主[25]。根据Roewert-Huber分级[26]，将日光性角化病分3级：I级为表皮下1/3角质形成细胞异型性,II级为表皮下2/3角质形成细胞异型性,III级为全层角质形成细胞具有异型性(也叫原位鳞癌)。不同级别日光性角化病的皮肤镜下表现：I级为红斑背景、假网状结构、分散性鳞屑；II级为红斑背景、假网状结构、毛囊开口角化且增大；III级为角化过度伴厚鳞屑[27]。

共聚焦显微镜原理基于近红外的反射、色散和吸收[28]。由于角质膜的低渗透性角化过度的病变在共聚焦显微镜下不能很好的显示，故可在表皮和真皮浅层水平上对病变进行评估。日光性角化病皮损在共聚焦显微镜下可见表面鳞屑，角化不全镜下表现为细胞周围有白色的晕圈和黑色的中心，由于存在大小不同的角质形成细胞，在颗粒层和棘层可见一个不规则的蜂窝状图案[29]。光学相干断层成像对日光性角化病的诊断灵敏度为86%，特异性为83%，该技术基于干涉测量原理，使用红外辐射使表皮层、附属器和血管结构可视化[30]。在断层成像中可观察到日光性角化病表皮厚度增加，可见角质层由于角化不全出现最强的散射，表皮和真皮的分界也能明确观察到[31]。

由于日光性角化病临床表现多样，易与多种疾病混淆，该病免疫组化检测示表皮呈现CK5/8阳性，部分患者表皮干细胞标志物CK15、CK19阳性、CK7阴性[32]，这对该病与鲍恩病、佩吉特病、黑素瘤等鉴别诊断有重要意义。日光性角化病最易误诊为脂溢性角化症和鲍恩病。脂溢性角化症以角化过度和棘层肥厚为主，皮损为油脂性，痂易刮除，而日光性角化病皮损为黏着性，不易刮除。鲍恩病多见于中老年男性，多见于睑裂区，该病病理示可累及毛囊口，而日光性角化病仅累及附属器之间的表皮。砷角化病临床表现与日光性角化病极为相似，该病有长期五价砷接触史，多见于掌跖。

5 治疗

由于日光性角化病患者皮损有恶变可能，且无法预测时间，故对日光性角化病患者推荐[33]：(1)常规的体检；(2)癌变的鉴别和治疗；(3)对过度增生病变或类似病变的消融治疗；(4)慢性患者的教育，建议防晒和长期治疗；(5)患者自检。最新的报道将日光性角化病的治疗分三个阶段：病灶直接治疗、小于25 cm2病灶的治疗、大于25 cm2病灶的治疗，通过病灶减少的百分比评估治疗效果[34]。

5.1 病灶直接治疗 冷冻是一种广泛使用的疗法，用液氮破坏单个病变，这种治疗的主要缺点是不能治疗亚临床病变，且复发率很高，一年内高达96%[35]， 不良反应是疼痛和色素沉着。刮除和切除等物理治疗由于需要仪器和缺乏特殊训练而有一定局限性，且缺乏对相邻亚临床病变的治疗[34]，主要用于可疑的单一病变，以排除侵袭性鳞状细胞癌的可能性，一旦从组织学上证实了日光性角化病的诊断，就可以使用激光来治疗不能完全切除的单个病变。

5.2 小于25 cm2病灶的治疗 5-氟尿嘧啶(0.5% 5-氟尿嘧啶/10%水杨酸)抑制快速分裂细胞合成RNA和DNA，特异性靶向治疗病变。该疗法可将病灶的数量减少70%～75%，但必须直接应用于病变部位，因此不能治疗亚临床病变，最常见的不良反应是刺激和炎症[36]。咪喹莫特(5%)是一种Toll样受体7激动剂，可刺激细胞因子产生并提高细胞免疫功能，对肿瘤细胞具有直接凋亡作用，咪喹莫特尤其适用于无法手术和光动力治疗的患者[37]。该药对皮损清除率约为75%，与其它疗法相比，一年内复发率很低，仅为27%(5-氟尿嘧啶67%，冷冻疗法96%)[38]，该药的主要不良反应是可能导致炎症扩散到治疗区域外，少数患者可出现类似流感的症状。甲磺酸丁二醇酯可诱导增生性细胞的坏死和刺激中性粒细胞介导的免疫反应，治疗8周后，清除率在75%～83%，一年内复发率高达54%[39]，常见不良反应是红斑和结痂，常在治疗结束后2～4周内可消退。

5.3 大于25 cm2病灶的治疗 咪喹莫特(3.75%)可将病灶减少81.8%[40]，不良反应是局部皮肤反应。5-氟尿嘧啶(5%)在一个疗程中最多可治疗500 cm2，5% 5-氟尿嘧啶清除率可达47%～88%，缺点是一年内复发率达67%，患者可能有82%必须在2.6年内接受进一步治疗[41]。常见不良反应是局部皮肤反应，如炎症、瘙痒和结痂，暴露于阳光下可能会加剧。双氯芬酸(在2.5%的透明质酸中占3%)可抑制环氧合酶2激活引起的炎症反应，较其它局部治疗效率低，清除率在54%～63%，是控制而非减少病变的首选治疗方法，耐受性良好，仅有轻微的皮肤刺激[42]。光动力治疗日光性角化病也较为有效，一年内的清除率为82%～91%，复发率为53%～64%[43]，不良反应有红斑、烧灼感、水肿及疼痛等。

目前通常需要多种方法综合治疗日光性角化病患者的皮损，临床医生需要根据患者的经济能力、病灶大小、病灶部位、遗传基础以及转化为鳞癌的风险等因素，为每位患者制定个体化治疗方案。

6 小结

日光性角化病影响患者的皮肤外观，最重要的是有恶变可能，对患者的生命健康构成严重威胁。因此，早期诊断和及时、规范的治疗对预防该病进展至关重要。皮肤活检是诊断该病的重要方法，皮肤镜等其它非侵入性检查也可发挥重要的协助作用。由于该病的临床表现复杂，需根据患者的具体病情制定个体化治疗方案，以期达到良好的预防和诊疗目的。