基于肠道菌群探讨从脾论治冠心病合并高脂血症

王 田，沙琬婧，朱迪晖，瞿惠燕，杨 涛，周 华

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)作为冠心病(coronary heart disease，CHD)发病的病理基础，其中血脂升高是AS形成的核心危险因素[1]。近30年来，我国高脂血症患病率大幅上升，预示着冠心病发病和死亡风险将进一步增加[2]。因此，控制血脂水平、延缓动脉粥样硬化成为防治冠心病合并高脂血症发生发展的关键[3]。肠道菌群作为人体肠道微生态的重要参与者，被视为人类的“第二基因组”[4]。多项研究发现，肠道菌群功能紊乱和结构变化与高脂血症、动脉粥样硬化有关[5-6]。“脾为后天之本，气血生化之源”，中医脾被视为提供人体物质基础的重要脏器，且脾的正常功能是肠道菌群维持稳定的重要保障[7]。因此，本研究基于肠道菌群探讨从脾论治冠心病合并高脂血症的可行性。

1 肠道菌群与冠心病和高脂血症的相关性

肠道菌群是人体中最大的微生物群落，该菌群细胞总数与人体细胞比例接近1∶1[8]。肠道菌群作为人体重要的组成部分，具有调节糖、脂代谢和能量平衡的作用，是人体营养物质吸收、代谢的重要参与者[9]。外界因素对肠道菌群的相对物种丰富度和代谢特性会产生严重影响，高脂饮食后肠道内厚壁菌门丰度增加，且与拟杆菌门的比值较低脂饮食组发生明显改变[10]。同时肠道菌群及其代谢物在健康和代谢综合征人群中存在显著差异，而代谢综合征会显著增加心血管疾病的发生风险[11-12]。

1.1 肠道菌群参与脂质生成 人体消化道中缺乏分解多糖的酶，肠道菌群成为处理膳食多糖必不可少的部分。肠道菌群分解进入肠道中的多糖，产生的单糖和短链脂肪酸(SCFAs)在人体远端肠道吸收入肝，进而合成三酰甘油。Turnbaugh等[13]将肥胖个体的远端肠道菌群定植到无菌小鼠体内，发现其短时间内体脂百分比、短链脂肪酸水平、厚壁菌门与拟杆菌门比值较对照组明显升高，认为肥胖微生物群能够使肠道从食物中获取能量的能力增强。同时，肠道菌群具有调节肠上皮表达空腹诱导脂肪细胞蛋白-Fiaf(fasting-induced adipocyte factor)的作用，Fiaf是一种脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制剂。Bäckhed等[14]发现肥胖人群的肠道菌群对肠道上皮细胞Fiaf的抑制作用，可使LPL活性增加，促使脂肪细胞中三酰甘油存储增加。Nagpal等[15]认为高脂、高糖饮食及不健康的生活方式导致肠道菌群失调，使肠道通透性增加，促炎因子渗漏，诱发机体炎症反应，巨噬细胞浸润肝脏、脂肪等组织，从而引发高脂血症。虽然高脂血症的根本原因是摄入的热量多于消耗的热量，但人与人之间肠道菌群的差异是影响能量稳态的重要因素[16]。因此，肠道菌群已成为促进高脂血症和肥胖的重要因素之一。

1.2 肠道菌群参与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化作为一种慢性炎症反应性疾病，其特征是胆固醇的积累和巨噬细胞进入动脉壁，促进动脉粥样硬化斑块的形成。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群参与脂质生成，调节炎症是导致动脉粥样硬化形成的关键因素[17]。脂多糖(LPS)作为革兰阴性菌的细胞壁成分，被认为是冠心病危险因素，研究发现，肠道菌群紊乱导致肠道屏障完整性受损、肠道通透性增加，进而导致脂多糖转移到血液中与TOLL样受体4(TLR4)结合，诱导促炎细胞因子和肿瘤坏死因子的生成，导致动脉内皮细胞受损、动脉粥样硬化形成。肠道菌群除了介导炎症外，其代谢物在冠心病的发生、发展中也发挥重要作用[18]。氧化三甲胺(TMAO)作为肠道菌群的重要代谢产物之一，研究发现其水平升高与动脉粥样硬化形成及动脉粥样硬化斑块面积大小有关[19]。另外，胆汁酸(BA)也是肠道菌群衍生的重要代谢物，通过胆盐水解酶(BSH)和BA受体，促进动脉粥样硬化的发展，诱发冠心病。

2 肠道菌群与中医脾的关系

在中医藏象脾功能中，脾居中焦，为后天之本、气血生化之源，以运化水谷精微最为重要，这与现代微生物学中肠道菌群参与人体营养物质的代谢、吸收功能相对应[20]。王占国[21]将中医脾生理与消化道正常菌群进行一一比对总结，认为中医“脾”与消化道正常菌群存在密切联系，脾气亏虚、脾失健运导致机体肠道菌群发生紊乱，出现腹胀、便溏、食欲不振等症状，而菌群失调反过来会进一步加重脾功能失调。任平等[22]通过对脾虚和非脾虚病人粪便中的菌群进行了定量分析，发现脾虚腹泻较非脾虚腹泻病人存在着更严重的菌群失调，认为中医脾在维持肠道菌群稳态方面有重要作用。吴三明等[23]进一步对脾虚泄泻病人的肠道菌群进行定量研究发现，脾胃虚弱病人中双歧杆菌、拟杆菌等厌氧菌明显减少，而肠杆菌相对增多，认为双歧杆菌(B)/肠杆菌(E)比值改变是脾失健运病人肠道微生态学主要特征，因此，中医脾功能正常在维持肠道菌群稳态方面发挥重要作用。

3 基于肠道菌群从脾论治冠心病合并高脂血症

3.1 冠心病合并高脂血症的病因病机 冠心病归属中医“胸痹”“心痛”的范畴，本病的发生多与寒邪侵袭、饮食失调、情志失节、年迈体虚等因素相关，其发病的部位主要在心，但也与肝、脾、肾有一定的关系。中医中虽无“血脂”之称，但据其病因、临床表现等特征，可将其归属于“肥人”“膏人”“脾瘅”等病症中，现代众多医家认为，膏脂的生成与转化无不与脾的运化功能有关，脾失健运是高脂血症发病的重要病机。

随着现代人生活水平提高、饮食不加节制，因过食肥甘厚味，嗜酒饮冷而滋生痰浊、瘀阻心脉，发生胸痹的人日益增多。《素问·生气通天论》云：“味过于甘，心气喘满”，明代秦景明在《症因脉治》中云：“胸痹之因，饮食不节，饥饱损伤，痰凝血滞，中焦混浊，则闭食闷痛之症作矣。”因此，冠心病合并高脂血症的发病常因饮食不节致中焦脾胃受损、运化失健，聚则生痰，上犯心胸，阻塞心脉所致，以“脾失健运、痰瘀互结”为主[24-25]。

3.2 从脾论治冠心病合并高脂血症的理论基础

3.2.1 心气受之于脾 《素问·玉机真藏论》曰：“五脏受气于其所生，传之于其所胜”，“心受气于脾，传之于肺”。《内经》从五行相生、子病传母的角度阐释了心脏遭受病气来自其所生之脾脏，脾病易逆传至心[26]。唐代孙思邈云：“心劳甚者，补脾气以益之，脾旺则感之于心矣”。心主血脉，脾主统血，血液的化生和运行离不开心、脾两脏相协。脾主运化，脾气亏虚，血液生化无源，无以奉心化赤而为血；脾虚运化失司，聚生痰湿，痰湿阻滞成瘀，瘀血痹阻心脉。此皆为中医从脾论治心病提供了理论依据。东晋《肘后备急方》最早记载了通过补气化痰法治疗胸痹的病案，后世医家李德新等教授也多基于“心气受之于脾”理论从脾论治胸痹[27]。

3.2.2 脾为生痰之源 《医宗必读·痰饮》曰：“脾为生痰之源……脾复健运之常，而痰自化矣”，痰湿之邪作为冠心病合并高脂血症发病的重要病理因素，其生成多与中医脾的功能失调有关。《素问·至真要大论篇》曰：“诸湿肿满，皆属于脾”，脾虚不能主导运化，水湿停滞而生痰湿，湿浊困阻心脉引发胸痹，脾虚失健成为冠心病发病的重要基础[28]。葛洪的《肘后备急方》最早记载了如何运用健脾补气化痰法治疗胸痹心痛的案例[29]。现代医家路志正教授常通过健脾益气、祛湿化浊法治疗胸痹[30]。《内外伤辨·饮食劳倦论》云：“饮食失节，寒湿不适，则脾胃乃伤。”饮食不节以致脾胃损伤、运化失健，聚则生痰，上犯心胸，阻塞心脉。中医治病强调整体观念、治病求本，通过健脾运脾维持肠道菌群稳态对治疗冠心病及高脂血症至关重要。

4 治 疗

肠道菌群紊乱导致脾功能失调，脾失健运、痰瘀互结诱导冠心病合并高脂血症的发生，从脾论治冠心病合并高脂血症是对机体整体病理网络的调控[31]。周华教授在治疗冠心病合并高脂血症时，常从“心、脾”论治，采用活血化瘀、健脾化痰、降脂化浊的方法。周华教授认为活血化瘀是治疗冠心病合并高脂血症之根本，健脾益气、降脂化浊是关键。在活血化瘀基础上，周华教授常予白术、茯苓、薏苡仁、党参、黄芪等药健脾益气，以达化痰降浊之功。研究表明，薏苡仁多酚提取物(PEA)对大鼠肠道菌群存在有益作用，能明显改善血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇[32]。白术水提取物(RAM)能够提高拟杆菌、乳酸菌等肠道微生物的丰度，并具有抑制脂肪堆积、拮抗肥胖的作用[33]。黄芪中的有效成分黄芪多糖(APS)能够恢复高脂饮食引起的小鼠肠道菌群的改变，并具有通过增加拟杆菌与厚壁菌的相对丰度抑制小鼠肥胖的作用[34]。周华教授常用山楂、虎杖为药对以达降脂之功，山楂归脾经，具有健脾消食的功效。研究表明，山楂能够抑制肠道菌群，减少泡沫细胞形成和下调巨噬细胞受体表达，有效改善血脂水平，减缓AS进程[35]。虎杖中的白藜芦醇成分能够通过抑制TMAO的产生，增加双歧杆菌、乳酸菌的比例以促进胆汁酸代谢，抑制AS的进展[36]。周华教授针对冠心病合并高脂血症的病机，并通过多年临床经验组成“清脂化瘀方”，该方以黄芩、蒲黄为君药，清热燥湿、活血化瘀以解痰瘀互结标实之证，刺山柑、虎杖为臣药除湿化痰，佐以黄精补脾益气，苘麻子疏肝行气，诸药相合，共奏健脾疏肝之效。

5 讨 论

由于冠心病高脂血症病人体质差异及中医证候分型多样性，目前很难从某单一临床症状判断以健脾益气、降脂化浊为主的方药对冠心病高脂血症病人肠道菌群的改善。因此，只能从临床整体症状改善、实验室检查、并发症等多方面综合观察，以期从多角度认识基于肠道菌群从脾论治冠心病合并高脂血症的临床疗效及用药思路。从理论来讲，通过健脾化痰，改善肠道微生态，抑制机体炎症反应和促进脂质代谢，可以达到治疗高脂血症，改善冠心病作用，但相关临床及实验研究相对较少。因此，未来还需在活血化瘀的基础之上，通过辨证分型，以健脾为主，联合改善肠道菌群、降脂稳斑的西药，对冠心病高脂血症病人进行治疗，以观察病人肠道微生态的变化和炎性因子、血脂水平的改善情况，以期找到中西医结合的契合点，从而为冠心病合并高脂血症的治疗提供新思路。