牙周炎与慢性疾病关系的研究进展

杨斯涵 高 云

1.西南医科大学口腔医学院，四川泸州 646000；2.西南医科大学人体解剖学教研室，四川泸州 646000

牙周炎（periodontitis，PD）是一种以牙菌斑为诱因的牙周组织慢性炎症性疾病，以破坏牙周组织导致失牙为特征。据世界卫生组织统计，近90%的人患有不同程度的牙周炎，牙周炎除了对口腔健康的损害，还严重危害全身健康。牙周炎患者长期存在慢性感染而被视为与心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病、神经精神疾病、妊娠不良结局等全身慢性疾病有着密切关系。1989年，Mattila[1]的研究表明慢性口腔疾病可引起心肌梗死，这项研究是证明口腔疾病与其他系统疾病关系的新篇章。斯坦福大学Gaudilliere等[2]使用高度多重质量流式细胞术免疫测定法进行的一项前瞻性队列研究，确定了慢性牙周炎患者的全身和细胞特异性免疫功能障碍，并可以通过局部治疗牙周炎有效逆转免疫功能障碍。预示牙周炎并不只是引起口腔病变，必须重视其对全身其他系统的影响。本文就牙周炎与全身慢性疾病关系的研究进展做一综述。

1 牙周炎与心脑血管系统疾病

2017年中国心血管病报告，我国心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）发病人数持续增加，现患者约2.9亿，CVD长期占城乡居民死亡原因的首位，严重危害着国民健康[3]。DeStefano等[4]学者在1993年首次发现牙周炎是诱发CVD的原因之一。目前，牙周炎的致病菌及代谢产物进入循环系统被认为是连接牙周疾病和CVD的重要因素。牙周致病引起的菌血症、牙周致病菌及其毒力因子诱导机体产生炎症反应、以及氧化应激则是关键的纽带。

大量流行病学调查和临床研究充分说明了牙周炎与心血管疾病之间的关联。有病例对照研究发现[5]，慢性牙周炎与急性心肌梗死之间的OR值为2.4（95%CI：1.1～5.2）。Chou等[6]在排除性别、高血压、高脂血症和糖尿病等因素后，发现重度牙周炎会明显增加CVD的发生风险，在年龄＞60岁的人群中更为显著。瑞典一项长达26年的队列研究[7]也证实，牙龈炎症与脑卒中的发生明显相关，在多元回归分析中牙龈炎患者中风的OR为2.20（95%CI：1.02～4.74）。更进一步的研究发现，急性心肌梗死[8]的梗死灶内和颅内动脉瘤[9]中都检出牙龈卟啉单胞菌（Pg）等牙周致病菌。Meta分析[10]也发现牙周炎与下肢动脉疾病和颈动脉疾病的发病率显著相关。

相关动物实验中，Widziolek等[11]通过对斑马鱼幼鱼注射Pg，发现Pg能迅速损伤斑马鱼血管内皮，最终导致心脏损伤和心包积水。牙周炎的大鼠模型研究发现[12]，牙周炎病原体将加重实验性自身免疫性心肌炎，长期全身炎症应激的暴露可能会增加发生心肌肥大的风险。

已有大量实验证明对牙周组织的治疗会导致CVD某些全身炎症反应标记物或替代性标记物的降低，但尚无明确证据表明其对动脉粥样硬化[13]（atherosclerosis，AS）和冠状血管舒缩功能改善有影响。欧洲牙周病联盟及美国牙周病学会也认为[14]，牙周致病菌对心血管疾病的基本病理变化-AS形成的机制尚不足以下定论，仍有待进一步研究。

2 牙周炎与内分泌系统疾病

糖尿病是一组以高血糖为特征的常见内分泌系统疾病，由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起。在我国主要为2型糖尿病，患病人数超过1.14亿人，位居世界第一[15]。目前已认为糖尿病是引起牙周炎的主要危险因素，牙周炎的严重程度影响糖尿病患者的血糖控制和并发症的发展。

流行病学研究[16]证实，糖尿病患者患牙周炎的风险较无糖尿病者高3倍。Demmer等[17]为期5年的涵盖2型糖尿患者的大样本研究结果表明，牙槽骨进一步的附着丧失和牙丧失与血糖控制情况密切相关。与健康人相比，糖尿病患者的单核细胞表现出高炎症表型，使得机体处于高炎症状态，具有更强的脂多糖诱导免疫反应[18]。有研究发现，在牙周炎的免疫炎症反应中Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）发挥着重要作用，其原因可能是牙龈上皮中TLR4的表达的改变，使牙周组织破坏[19]。另外，血糖控制情况影响核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达，血糖控制不佳的糖尿病患者较血糖控制良好者的龈沟液中RANKL和RANKL/OPG比值升高，这在一定程度上解释了糖尿病患者严重的牙槽骨吸收的原因[20]。

牙周炎引起机体炎症介质改变也对糖尿病有影响。其中关键细胞因子有肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL-6），这两种细胞因子可诱导急性期蛋白的生成，参与胰岛素抵抗过程[21]。也有研究表明，抑制TNF-α能够改善大鼠2型糖尿病的牙周破坏情况和糖耐量[22]。Quintero等[23]已经证明，牙周治疗也可以降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

3 牙周炎与肾脏疾病

2005年，学术界首次证明了牙周病与肾脏疾病具有相关性，有学者对5537名中年白人以及黑人进行横断面研究发现，慢性牙周炎患者肾小球过滤功能降低是非牙周炎患者的2倍。基于目前大量研究结果，大多数学者认同牙周炎与肾病有相关性。一项对463例患者进行肾脏活检的研究结果表明[24]，在IgA肾病患者中伴有牙周炎比例明显高于其他患者，慢性重度牙周炎合并IgA肾病的患者与无牙周炎的患者相比，龈沟液中炎症因子水平明显升高，肌酐清除率明显降低，其肉眼血尿增多、病理分级重、尿酸水平和24 h尿蛋白定量明显增高。进一步建立动物模型的研究发现[25]，合并牙周炎的IgA肾病组大鼠肾功能损伤标志物浓度较单纯IgA肾病组明显增高，说明牙周炎引起的机体微炎症状态可促进IgA肾病的发展进程。另有研究表明，牙周病对慢性肾病透析患者[26]、肾脏移植患者[27]的炎症反应、免疫应答和营养状况均有不同程度的影响，提示维持口腔健康和治疗牙周病对延长患者生存期具有重要意义。

肾脏是一个人体重要的代谢器官，其血供非常丰富，慢性牙周炎使血液中炎症因子升高可导致肾脏血管内皮细胞损伤。转化生长因子-β、IL-6、TNF-α、CRP等可合成血小板活化因子导致肾小球系膜细胞功能受到影响，导致细胞骨架和细胞形态改变。肾小球滤过膜受损后，CRP还可与肾小管上皮细胞反应，产生致纤维化因子，使肾脏间质纤维化。此外，在慢性牙周炎病程程中补体可调节信号通路或作用于免疫细胞加重肾脏损伤。在补体裂解成分中C5a是毒素作用最强的，可使血管通透性增强促进牙周炎的同时，还可破坏机体免疫功能，并激活C5aR-TLR2信号转导通路，加重肾损伤[28]。

4 牙周炎与神经系统疾病

阿尔兹海默症（alzheimer，AD）是一种行为损害为特征和进行性认知功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。典型病理改变为β淀粉样物质在神经细胞外沉积形成的神经炎性斑，过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经原纤维缠结，神经元缺失和角质细胞增生。随着我国人口老龄化问题加重，AD患者逐年递增，到2050年AD患者可能会达到2800万人[29]。这对患者乃至整个社会都带来了严重的负担。但AD的发病机制尚不明确、缺乏有效治疗方式。因此，研究AD的发病机制，为AD的预防及治疗提供理相关论依据尤为重要。

最近流行病学研究发现牙周炎是阿尔兹海默症的危险因素。神经炎症被认为是牙周炎与神经精神障碍之间的重要致病纽带。与PD相关的外周炎性细胞因子，可通过神经途径、体液途径和细胞途径与大脑沟通；牙周细菌分子也可通过血流和脑神经直接侵入大脑，诱发神经胶质细胞活化使tau蛋白磷酸化以及β淀粉样蛋白沉积。有横断面研究报告指出[30]，AD患者血浆中TNF-α和抗牙周细菌抗体均较正常对照组升高，且AD患者血清中TNF-α和IL-6水平的升高与牙周炎的发生密切相关。对9291例牙周炎患者的回顾性配对队列研究表明[31]，10年的慢性牙周炎暴露使得患AD的风险增加1.707倍。动物实验中，每日1 mg/kg持续5周腹腔注射Pg可引起大鼠学习和记忆障碍[32]，中年小鼠的海马区有明显胞内淀粉样蛋白β在神经元中的沉积和小胶质细胞活化。最近，Dominy团队[33]在8例死亡AD患者大脑样本中均检测到Pg，轻度至中度认知障碍的临床疑似AD患者的脑脊液中也发现Pg的DNA表达。随后通过小鼠实验证实，Pg进入大脑后释放的牙龈蛋白酶具有将tau蛋白切成碎片的功能，与AD典型病理改变tau蛋白形成的神经原纤维缠结密切相关。他们在后来的临床实验中还发现，小分子牙龈蛋白酶抑制剂能够起到治疗AD的作用，为牙周炎与阿尔茨海默症的相关性提供了有力证据。

各种临床和实验研究都提示牙周炎与神经精神疾病有潜在的因果关系，尤其是阿尔兹海默症。在建立了这样的联系后，与神经炎症相关的广泛的神经精神疾病可以通过简单的日常口腔卫生处理来预防和改善，牙周炎是神经精神障碍的一个危险因素的观点仍有待于进一步证实。

5 总结与展望

综上所述，目前已有大量流行病学调查、临床试验和动物实验成果表明牙周炎与全身多种慢性疾病之间存在相关性。但由于时间节点的限制，绝大部分流行病学调查属回顾性研究，难以认定牙周炎与慢性疾病准确的因果关系，仍需未来有更具价值的前瞻性研究和严谨的干预实验加以证明。另外，全身慢性疾病病程发展慢、病因复杂，牙周炎在其致病机制中发挥的具体作用尚不能下定论，也需更有高度代表性的动物实验和分子生物模型来加以说明。其中，环境因素与遗传基因的重要作用也不容忽视。

医生们应该注意到牙周炎不单是简单的口腔局部的问题，其与全身健康息息相关。随着全身系统性疾病患病率的逐年上升，对牙周炎相关作用机制的研究应不断深入，可更好地指导临床上的预防和治疗工作。