罗替高汀治疗帕金森病非口服疗法的研究进展

耿 彪， 党和勤， 任广伟， 周国庆， 耿 涛综述， 张颜波审校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，主要生化改变是患者纹状体区多巴胺与乙酰胆碱递质失衡，出现多巴胺水平降低，乙酰胆碱系统功能相对亢进[1]。PD在全人群中患病率约为0.3%，65岁以上老年人群患病率为1%～2%，85岁以上老年人患病率为3%～5%，其治疗成本较高，给个人、家庭及整个社会都带来沉重的经济负担。临床上PD患者以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势障碍为主要运动症状，以嗅觉障碍、吞咽困难、胃肠道功能障碍和精神障碍为主要非运动症状。随着患者病情进展，运动症状和非运动症状逐渐加重，至疾病后期常出现运动并发症，包括剂末恶化、“开-关”现象、异动症等[2]。

1 帕金森的药物治疗

药物治疗是帕金森治疗过程中的主要且首选的手段，常用口服抗帕金森药物包括：拟多巴胺类药物、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、抗胆碱类药物、促多巴胺释放药物等。由于PD患者病情发展过程中常出现的胃肠道功能障碍、吞咽困难等非运动症状，一方面会导致患者口服药物的吸收困难，影响治疗效果，使患者病情出现波动[3]；另一方面会使患者出现误吸和延迟胃排空，导致口服多巴胺类药物出现延迟“开”期或无“开”期应答等运动并发症[4]，严重影响患者生活质量。为解决上述问题，过去十年罗替高汀透皮贴剂、阿扑吗啡注射剂、左旋多巴肠内注射液、左旋多巴干粉吸入剂等非口服制剂已经成功上市应用于PD治疗[5]。本文通过对罗替高汀非口服制剂的研发、临床应用进行总结，重点对罗替高汀贴片的安全性、有效性及与口服多巴胺受体激动剂药物的转换策略进行阐述，为临床治疗PD拓宽治疗方案提供理论参考。

2 罗替高汀非口服制剂

罗替高汀是新型非麦角类多巴胺受体激动剂，可激动多巴胺受体D1-D5，与5-羟色胺受体和α-肾上腺素能受体有显著亲和力[6]。罗替高汀由肝脏细胞色素P450酶系代谢，经过尿液排出体外，与其他药物相互作用较少，但口服给药生物利用率非常低，因此近年来非口服制剂的研制为其临床应用治疗帕金森病开创新的局面。

2.1 罗替高汀贴片 罗替高汀贴片是由背膜、药物基质及保护衬垫3部分组成，贴剂中平均约45%的罗替高汀在24 h内被连续释放，维持稳定的血药浓度。研究表明每天轮换在下腹部、大腿、臀部、胁腹部、肩膀及上臂应用，在6个月内其平均血药浓度是稳定的，而肩部给药显示有最高的生物利用度，贴片被取下后，血药浓度以半衰期5～7 h的速度降低。因其使用方法简单、血药浓度波动较小及患者长期应用依从性较高等原因，而作为常规治疗方案应用[7]。

2.1.1 罗替高汀贴片治疗PD有效性 运动症状的改善：在一项关于罗替高汀贴片治疗早期PD的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，纳入242例早期PD患者，经过11 w的试验周期通过统一帕金森病评定量表(UPDRS)中日常生活活动和运动检查评分的总得分对比显示：在改善帕金森患者运动症状方面罗替高汀贴片有明显的剂量依赖性，6 mg/24 h组(5.1±7.0，P=0.001)和8 mg/24 h(5.3±7.0，P<0.001)组相对于安慰剂组(0.3±7.7)均能明显改善早期帕金森患者相关症状，且有统计学意义[8]。Watts等进行的关于罗替高汀贴片多中心、随机、双盲及安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中显示罗替高汀组相对于对照组UPDRS评分明显降低(5.28 ±1.18，P<0.0001)，尤其在改善运动能力方面更为突出；另外罗替高汀贴片组相对安慰剂组在UPDRS评分中较治疗前评分降低超过20%的比例明显增高(48% vs 19%，P<0.0001)，表明对于早期PD患者的治疗有效[9]。Zhang等[10]在中国进行的一项纳入247名早期PD患者Ⅲ期临床研究中得出与上述相同实验结论。

非运动症状的改善：Peter等[11]在德国进行的一项罗替高汀贴片与口服抗帕金森药物对比的横断面研究，调查对象为128位PD患者的护理者和41位内科医生，调查问卷内容涵盖：吞咽功能障碍、恶心/呕吐、患者监测治疗、药物用法用量、对睡眠影响、护理工作(仅护理人员)和临床治疗(仅医师)等方面。二者调查问卷显示罗替高汀贴片相对于口服抗帕金森药物平均得分高(1.32±0.67)分和(1.46±0.32)分，表明二者认为罗替高汀贴片相对其他口服制剂更有优势。Woitalla等[12]进行的一项多中心前瞻性的调查研究，罗替高汀贴片组纳入75名PD患者(由口服抗帕金森药物转换为罗替高汀贴片)，对照组纳入58名PD患者(继续服用之前抗帕金森药物)，经过6 w的治疗，通过胃肠功能模拟量表和胃肠功能自评调查问卷研究帕金森病患者胃肠功能的变化情况，结果显示罗替高汀贴片组能明显改善帕金森病患者的胃肠功能障碍。

2.1.2 罗替高汀贴片治疗PD安全性 罗替高汀贴片治疗PD的有效性方面得到大量研究证实，安全性及耐受性方面较其他口服药物又具有明显的优势。蒋自牧[13]在罗替高汀贴片的不良反应的荟萃分析中纳入31项RCT，共7169名患者显示：罗替高汀贴片在引起严重不良反应情况与安慰剂相比无明显差异，但随着剂量的增加出现不良反应的风险增加。罗替高汀主要引起患者头晕、头痛、嗜睡、用药局部反应、失眠、幻觉、运动障碍等11个不良反应，亚洲人较欧美人群的不良反应的耐受程度更高。

2.1.3 口服多巴胺受体激动剂与罗替高汀贴片的转换策略及评价 在PD的治疗过程中，患者由口服多巴胺受体激动剂(DAs)转换为罗替高汀贴片的主要原因包括：(1)疾病本身或合并其他疾病导致患者出现吞咽困难；(2)患者出现胃肠道功能障碍，该症状是PD患者常见的并发症，是疾病累及中枢、肠神经系统或口服抗帕金森药物导致；(3)特殊人群(包括肾功能不全或接受麻醉的患者等)；(4)患者出现冲动控制障碍(impulse control disorders ICDs)，该症状是PD患者常见并发的精神疾病，是疾病本身或长期口服多巴胺制剂相关。对于出现上述问题的患者，由口服PD药物转换为罗替高汀贴片对患者具有更好的疗效和依从性[14～16]。

根据英国国家医疗服务体系(NHS)发布的帕金森患者急性处理药物剂量转换表单、德国特发性帕金森治疗指南及罗替高汀贴片的临床研究数据，由口服DAs转换为罗替高汀贴片的剂量比例为：普拉克索：罗替戈汀=1∶4；卡麦角林：罗替戈汀=1∶2.5；罗匹尼罗：罗替戈汀=1∶1[17～19]。目前，针对特发性PD患者口服DAs转换罗替高汀透皮贴片安全性有效性的研究开展了3项短期、前瞻开放性试验(SP824[20]、SP908[21]及PD0009[22])，前两项试验探究较低剂量DAs转换为较低剂量的罗替高汀贴片，在转换时间上采用隔夜替换，即前一天的下午或晚上口服最后一次DAs后第二天早上完成罗替高汀贴片的初次使用；第3项试验探究高剂量DAs(如：普拉克索>2 mg/24 h；罗匹尼罗>9 mg/24 h)转换为高剂量的罗替高汀贴片，在转换时间上采用2步法，即转换后1 w内应用罗替高汀贴片8 mg/24 h加剩余剂量的DAs，于第8日完全转换为相应剂量的罗替高汀贴片。

转换后有效性评价：SP824与SP908研究表明低剂量转换后，统一帕金森病评定量表中日常生活活动(UPDRS Ⅱ)、运动检查评分(UPDRS Ⅲ)、非运动症状(NMSS)评分及帕金森病患者生活质量量表(PDQ-8)评分对比显示较口服DAs患者各项症状有所改进；PD0009研究表明高剂量转换后，上述量表评分与之前相比保持不变；因此上述研究表明转换为罗替高汀贴片后治疗PD方面疗效不劣于口服DAs。转换后安全性评价：转换为罗替高汀贴片后整体安全性更高，耐受性更好。由于治疗期间出现不良事件(Treatment Emergent Adverse Event，TEAE)导致罗替高汀贴片减少剂量的患者仅有10/319(3.1%)；超过90%患者治疗过程中未出现副作用或出现副作用但未影响日常功能。尽管上述研究为探索性试验，但研究数据表明由口服DAs转换为罗替高汀贴片安全有效，且耐受性良好[20～22]。

2.2 注射用罗替高汀缓释微球 罗替高汀缓释微球是目前临床在研的治疗PD的新药，罗替高汀与稳定的可生物降解的聚合物结合，可提高生物利用度，为患者提供长时间持续稳定的血药浓度。Karen等[23]在一项研究中将罗替高汀与一种生物共轭聚合物-聚恶唑啉(POZ)结合成为新的聚合物SER-214，利用SD大鼠建立帕金森病模型，通过圆桶试验判断大鼠行为学改善情况，结果显示SER-214较普通罗替高汀制剂可产生长达5 d的持续抗帕金森作用，能明显改善服用多巴胺类药物所产生的运动并发症。

罗替高汀与另一种生物聚合物聚丙交酯乙交酯(PLGA)合成注射用罗替高汀缓释微球(LY03003)于2020年11月在日本完成临床I期研究JapicCTI-194763[24]：共纳入35例日本帕金森病患者，结果显示LY03003在试验剂量范围内呈线性药代动力学特征，连续5次注射14、28或56 mg安全耐受性良好，UPDRS III评分显示患者症状改善。

注射用罗替高汀缓释微球采用1 w一次注射的给药方式能有效避免贴片导致的皮肤不良反应及易脱落导致患者依从性差等问题，在人体内稳定释放能够减轻帕金森患者药物治疗易出现的“开关”效应，显著改善晚期帕金森病患者易出现的运动并发症，长期应用可推迟运动并发症的产生[25]。该类药物的临床应用将提高帕金森患者的用药依从性，更好的有效性和安全性，为临床治疗帕金森病提供更多的药物选择。

2.3 罗替高汀鼻喷雾剂 罗替高汀鼻喷雾剂(SPM 952)，于2006年完成有效性、耐受性及安全性的双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验[26]，纳入82名30岁以上，至少发病3 y以上的原发性PD患者；对照组给予鼻喷雾安慰剂，实验组4组分别给予罗替高汀鼻喷雾剂(每喷含罗替高汀0.25 mg、0.49 mg、0.74 mg及0.99 mg)；通过UPDRS评分、由“关期”到“开期”的比例及由“关期”到“开期”的时间长短验证该药物对于晚期PD患者“关期”发作治疗的有效性。根据最新实验数据显示，该药物对于帕金森患者的“关期”发作治疗有一定效果。

3 结 语

帕金森患者由于疾病本身或口服抗帕金森药物导致的胃肠道功能障碍、肠道菌群改变、胃排空延迟及吞咽困难等问题增加了口服治疗的PD的难度，最终导致患者运动功能紊乱，如“开期”的延迟或清晨出现“关期”等。为了解决上述问题，抗帕金森药物的非口服制剂的研究受到广泛关注，其中多巴胺受体激动剂罗替高汀透皮贴剂、长效微球注射剂、鼻喷雾剂等剂型的研究取得长足进展。

大量的随机对照研究证实罗替高汀贴片治疗帕金森病的有效性，且安全性、耐受性及患者依从性方面较其他口服药物具有明显的优势。本文重点阐明由口服DAs更换为罗替高汀贴片的转换时间表(即低至中等剂量的口服DAs可采用隔夜转换法，高剂量口服DAs可采用8 d 2步法)、剂量转换比例(普拉克索：罗替戈汀=1∶4；卡麦角林：罗替戈汀= 1∶2.5；罗匹尼罗：罗替戈汀= 1∶1)及药物转换后对患者安全有效，且耐受性良好，为临床实际应用提供可靠参考。注射用罗替高汀缓释微球长效制剂及罗替高汀鼻喷雾剂的研发正在进行中，将给临床提供更多PD的治疗策略和选择，推动帕金森治疗领域的研究进展。