小而密低密度脂蛋白与冠状动脉粥样硬化相关性研究进展

台润东，黄淑田，马娇婷，台鸣娟，葛捷丽，姚冰琪

随着人们生活水平的提高，冠心病(coronary heart disease，CHD)发病率逐年升高。控制低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平是目前临床治疗CHD的主要措施之一。越来越多的研究证实，小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)作为LDL-C的亚组分之一，相比较LDL-C，由于sdLDL-C的自身特性，其更易导致动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，成为影响CHD的独立危险因素。本研究对sdLDL-C与CHD的相关性综述。

1 sdLDL-C的来源

超速离心法和梯度凝胶电泳法广泛用于LDL-C的分析。这些方法把LDL-C颗粒分为3个或4个亚类，包括大低密度脂蛋白(LDL-C Ⅰ)、中低密度脂蛋白(LDL-C Ⅱ)、小低密度脂蛋白(LDL-C Ⅲ) ，有一些研究还包括极小低密度脂蛋白(LDL-C Ⅳ)[1]，LDL-C Ⅲ和LDL-C Ⅳ被称为sdLDL-C。在一项针对健康人和高三酰甘油血症病人的研究中发现，当血清三酰甘油(TG)水平正常时，肝脏主要分泌富含载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)的脂蛋白(VLDL-C)，这些VLDL-C被迅速从循环中清除；然而，在高甘油三酯血症中，肝脏分泌的脂蛋白含有更高的ApoC-Ⅲ和TG，这种脂蛋白循环时间更长，并被转化为sdLDL-C。可见机体对sdLDL-C产生的调节取决于当前的代谢状态[2]。

2 sdLDL-C致AS机制

AS的过程大致包括内皮细胞损伤、脂质沉积、灶状纤维化、粥样斑块形成。sdLDL-C粒子有更小的脂/蛋白质比值，小粒径有利于穿过动脉内皮；高含量的ApoCⅢ促进sdLDL-C能与动脉壁基质中的硫酸软骨素蛋白多糖静电结合，从而加速纤维斑块形成；由于ApoB100构象的改变，sdLDL-C与肝细胞表面LDL-C受体亲和力减弱而其余结合位点(非受体)亲和力增强，导致难以被代谢，长时间停留在血清中；与其余结合位点(非受体)亲和力升高，使sdLDL-C不仅容易被氧化修饰成胆固醇酯和磷脂的过氧化物，而且容易被糖基化修饰，从而趋化巨噬细胞和(或)平滑肌细胞吞噬氧化修饰的sdLDL-C，形成泡沫细胞[3-5]。因此，sdLDL-C由于自身特性，在促进AS形成的每个阶段几乎都比LDL-C更为活跃。

3 sdLDL-C与CHD

3.1 sdLDL-C更易致粥样硬化 大量国内外研究证明，作为LDL-C亚组分之一的sdLDL-C是CHD的危险因素。Balling 等[6]首次采用Denka seiken试验方法对38 322例个体的血清sdLDL-C进行前瞻性研究，得出高sdLDL-C浓度会增加心肌梗死和AS性心血管疾病的风险。sdLDL-C甚至在早期AS中发挥作用，Koba 等[7]测定了571例CHD病人和263例对照者的LDL-C平均粒径，证明血管痉挛性心绞痛病人与对照组相比，LDL-C颗粒明显减小，表明sdLDL-C可能涉及早期的AS改变和/或血管应激。

3.2 sdLDL-C与颈动脉内膜中层厚度(carotid intima media thickness，CA-IMI) CA-IMT增加被认为是AS的早期表现，可预测心脑血管疾病[8]。刘广彬等[9]通过Lipoprint脂蛋白分类系统，把LDL-C细分为LDL-C1～LDL-C7，LDL-C3～LDL-C7被称为sdLDL-C，与LDL-C相比，sdLDL-C与CA-IMT有更显著的相关性，sdLDL-C及其亚组是更为重要的致AS因素。孟宪涛等[10]发现CA-IMT增厚组血清sdLDL-C高于对照组(P<0.01)，且增厚组sdLDL-C水平与CA-IMT呈正相关(P<0.001)。Aoki等[11]通过颈动脉超声检查97例病人发现，CA-IMT与sdLDL-C呈正相关，但与LDL-C无相关性。

3.3 sdLDL-C与不良事件 Sakai等[4]研究发现，在具有稳定CHD的老年病人中，sdLDL-C水平升高与主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)复发有相关性，而且在所有脂质生物标志物中，只有sdLDL-C在使用他汀类药物治疗的病人中与MACE独立相关。一项对353例急性心肌梗死(AMI)经皮冠状动脉介入术(PCI)后病人的随访显示，血清sdLDL-C≥0.78 mmol/L病人的不良心血管事件发生率增加(P=0.035)[12]。可见，血清sdLDL-C水平不仅提示CHD病人冠状动脉硬化程度，还很好地反映了CHD、冠状动脉介入术(PCI)病人发生MACE的可能性。

3.4 sdLDL-C与CHD严重程度

3.4.1 病理方面 Gensini评分反映冠状动脉狭窄程度及疾病严重程度。Kwon 等[13]报道Gensini评分体现CHD程度与LDL-C颗粒大小有相关性，LDL-C平均粒径与Gensini评分呈负相关(r=-0.188，P<0.001)；以sdLDL-C为代表的B型LDL-C的Gensini评分高于颗粒较大的A型LDL-C(P<0.001)。张小刚等[14]研究发现sdLDL-C是CHD重要的预测因子，CHD组比对照组血清LDL-C颗粒更小、sdLDL-C浓度比例更高；且在CHD病人中，多支病变组比单支病变组血清LDL-C颗粒更小、sdLDL-C浓度比例更高。从病变支数、Gensini评分两个角度分析，均能看到sdLDL-C与冠状动脉病变程度呈正相关。

3.4.2 临床方面 翟菊萍等[15]对105例入院病人按中华医学会心血管分会诊断标准分为稳定型心绞痛 (SAP)、不稳定型心绞痛 (UAP)、AMI病人，研究发现SAP 组、UAP 组和 AMI 组血清sdLDL-C 水平均明显高于对照组(P<0.05)，但SAP组、UAP组和AMI组血清sdLDL-C水平比较差异无统计学意义；SAP 组血sdLDL-C 与 Gensini 评分无相关性，UAP、AMI组sdLDL-C 与 Gensini 评分呈正相关。Koba 等[7]研究发现在SAP、AMI、血管痉挛性心绞痛病人之间sdLDL-C比较差异无统计学意义。胡兵等[16]研究102例CHD病人血清检查结果显示，UAP组及AMI组血清sdLDL-C水平高于SAP组，且AMI组高于UAP组。肖洋洋等[17]Meta分析(总CHD病人1 571例， SAP病人854例，UAP病人717例)得出结论，UAP病人血清sdLDL-C水平高于SAP病人。

sdLDL-C与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关，但sdLDL-C与临床表现的关系尚有分歧，可能和CHD病人临床症状、病理不完全一致有关。

4 sdLDL-C的药物治疗

4.1 胆固醇合成抑制剂 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)抑制剂，是胆固醇抑制剂的代表药物。一项对91例CHD病人为期两年的前瞻性研究发现，他汀类药物可明显减少AMI的发生[18]。Kucera等[19]对行阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症病人随访3个月后发现，TC、TG、LDL-C、sdLDL-C、apoB均明显降低，而且阿托伐他汀在治疗时促进sdLDL-C转变为更大、更轻的颗粒。对于代谢综合征病人和2型糖尿病病人，他汀类药物或HMG-CoA抑制剂是降低LDL-C相关心血管风险的一线药物，并将所有LDL-C亚类(包括sdLDL-C)水平降低30%或更多[20-24]。一项对4 191例拟行PCI术的急性冠脉综合征(ACS)病人的多中心研究发现，阿托伐他汀在30 d内降低了MACE的发生率，其中ST段抬高型心肌梗死病人更为显著[25]。

4.2 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布主要用于他汀治疗时的附加治疗。有研究发现，更高剂量他汀药物可以降低血清sdLDL-C水平[26]，而小剂量依折麦布联合小剂量他汀类药物治疗时，可达到高剂量他汀类药物同样的治疗效果[27]。有临床研究表明，使用依折麦布治疗4周后可降低病人sdLDL-C水平，且没有影响有益脂肪酸的吸收[28]。ACS病人使用依折麦布联合辛伐他汀治疗后，可降低中高危ACS病人心脑血管事件风险，因此，依折麦布可用于CHD的二级预防[29]。

4.3 PCSK9抑制剂 自2003年发现PCSK9以来，便引起了科学界和制药公司的关注。有研究表明，非糖尿病病人血清PCSK9与sdLDL-C呈正相关[30]。普遍认为，PCSK9由肝脏分泌到血清中，将低密度脂蛋白受体(LDL-C-R)结合到肝细胞表面，下调LDL-C-R从而削弱机体对LDL-C的清除[31-32]。但一项孟德尔随机研究提出，心肌梗死病人PCSK9相关位点变异与LDL-C升高相关性仅排第10位，在同指标中PCSK9位点变异对心肌梗死风险影响程度排第3位[33]。可见，PCSK9与心肌梗死的关系可能更为复杂(不仅局限于LDL-C受体方面)。

PCSK9对巨噬细胞有促炎作用，使其释放炎性因子，诱导平滑肌细胞(SMC)增殖、迁移促进AS。同时巨噬细胞产生基质金属蛋白酶类(MMPS)，MMPS对细胞外基质有降解作用，导致斑块不稳定[34]。

国外一项对4 465例病人为期1年的研究发现，PCSK9单克隆抗体联合他汀类药物治疗，比单用他汀类药物更能降低心血管事件的风险[35]。目前PCSK9在ACS急性期的安全性和有效性仍缺乏理论支持，在ACS早期应用获益和风险在临床上需要更多的研究。

他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂可以有效控制血清sdLDL-C水平，并延缓CHD病人动脉斑块进展。

5 展 望

机体的代谢状态影响着血清sdLDL-C的水平，由于sdLDL-C自身特性，使其较LDL-C更易引起AS，成为CHD的独立预测因子。sdLDL-C在疾病的早期就可以提示CHD、AS的发生以及CHD病人PCI术后的预后情况，且sdLDL-C从病理方面可以体现AS斑块严重程度，但SAP、UAP及AMI病人之间血清sdLDL-C水平差异暂无定论，有待更深入的研究。他汀类药物、依折麦布以及PCSK9抑制剂均可以降低sdLDL-C水平，并被证实可以有效降低心血管疾病风险。但sdLDL-C的安全范围还有待未来进行更多的大型干预研究以确定sdLDL-C的安全水平，以便更加精准有效地识别、管理和治疗CHD人群。